Наследственные заболевания

Категория: Анализы крови, мочи, кала, мокроты, кишечника, сердца, мозга и др.

Развитие каждого индивида — результат взаимодействия генетических и внешнесредовых факторов. Набор генов человека устанавливается при оплодотворении и затем вместе с факторами внешней среды определяет особенности развития. Совокупность генов организма получила название генома. Геном в целом весьма стабилен, но под влиянием меняющихся условий внешней среды в нём могут происходить изменения — мутации.

Основные единицы наследственности — гены (участки молекулы ДНК). Механизм передачи наследственной информации основан на способности ДНК к самоудвоению (репликации). ДНК содержит генетический код (система записи информации о расположении аминокислот в белках с помощью последовательности расположения нуклеотидов в ДНК и информационной РНК), который определяет развитие и метаболизм клеток. Гены расположены в хромосомах, структурных элементах ядра клетки, содержащих ДНК. Место, занимаемое геном, называется локусом. Моногенные

заболевания — монолокусные, полигенные болезни (мультифакториаль-ные) — мультилокусные.

Хромосомы (видимые в световом микроскопе палочковидные структуры в ядрах клеток) состоят из многих тысяч генов. У человека каждая соматическая, то есть не половая, клетка содержит 46 хромосом, представленных 23 парами. Одна из пар — половые хромосомы (Х и Y) — определяет пол индивида. В ядрах соматических клеток у женщин присутствуют две хромосомы X, у мужчин — одна хромосома Х и одна хромосома Y. Половые хромосомы мужчин гетерологичны: хромосома X больше, в ней содержится множество генов, отвечающих как за определение пола, так и за другие признаки организма; хромосома Y маленькая, имеет отличающуюся от хромосомы X форму и несёт главным образом гены, детерминирующие мужской пол. Клетки содержат 22 пары аутосом. Аутосомные хромосомы человека разделяют на 7 групп: А (1-, 2-, 3-я пары хромосом), В (4-, 5-я пары), С (6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-я пары, а также хромосома Х, по размерам сходная с хромосомами 6 и 7), D (13-, 14-, 15-я пары), Е (16-, 17-, 18-я пары), F (19-, 20-я пары), G (21-, 22-я пары и хромосома Y).

Гены расположены вдоль хромосом линейно, причём каждый ген занимает строго определённое место (локус). Гены, занимающие гомологичные локусы, называются аллельными. Каждый человек имеет по два аллеля одного и того же гена: по одному на каждой хромосоме каждой пары, за исключением большинства генов на хромосомах X и Y у мужчин. В тех случаях, когда в гомологичных участках хромосомы присутствуют одинаковые аллели, говорят о гомозиготности, когда же в них содержатся разные аллели одного и того же гена, то принято говорить о гетерозиготности по данному гену. Если ген (аллель) проявляет свой эффект, присутствуя только в одной хромосоме, он называется доминантным. Рецессивный ген проявляется только в том случае, если он присутствует у обоих членов хромосомной пары (или в единственной хромосоме X у мужчин или у женщин с генотипом Х0). Ген (и соответствующий ему признак) называется Х-сцепленным, если он локализуется в хромосоме X. Все остальные гены называются аутосомными.

Различают доминантный и рецессивный тип наследования. При доминантном наследовании признак проявляется как в гомозиготном, так и в гетерозиготном состояниях. При рецессивном наследовании фенотипические (совокупность внешних и внутренних признаков организма) проявления наблюдают только в гомозиготном состоянии, в то время как при гетеро-зиготности они отсутствуют. Возможен также сцепленный с полом доминантный или рецессивный тип наследования; таким образом наследуются признаки, связанные с генами, локализованными в половых хромосомах.

При доминантно-наследуемых заболеваниях обычно поражаются несколько поколений одной семьи. При рецессивном наследовании в семье может длительно существовать скрытое гетерозиготное носительство мутантного гена, в связи с чем больные дети могут рождаться у здоровых родителей или даже в семьях, в которых в нескольких поколениях данное заболевание отсутствовало.

В основе наследственных болезней лежат мутации генов. Понимание мутаций невозможно без современного понимания термина «геном». В настоящее время геном рассматривается как мультигеномная симбиотическая

конструкция, состоящая из облигатных и факультативных элементов. Основу облигатных элементов составляют структурные локусы (гены), количество и расположение которых в геноме достаточно постоянны. На долю структурных генов приходится приблизительно 10-15% генома. Понятие «ген» включает транскрибируемую область: экзоны (собственно кодирующий участок) и интроны (некодирующий, разделяющий экзоны участок); и фланкирующие последовательности — лидерная, предшествующая началу гена, и хвостовая нетранслируемая область. Факультативные элементы (85-90% от всего генома) представляют собой ДНК, которая не несёт информации об аминокислотной последовательности белков и не является строго обязательной. Эта ДНК может участвовать в регуляции экспрессии генов, выполнять структурные функции, повышать точность гомологичного спаривания и рекомбинации, способствовать успешной репликации ДНК. Участие факультативных элементов в наследственной передаче признаков и формировании мутационной изменчивости в настоящее время доказано. Такое сложное строение генома определяет разнообразие генных мутаций.

В самом широком смысле мутация — устойчивое, передаваемое по наследству изменение в ДНК. Мутации могут сопровождаться видимыми при микроскопии изменениями структуры хромосом: делеция — выпадение участка хромосомы; дупликация — удвоение участка хромосомы, инсерция (инверсия) — разрыв участка хромосомы, поворот его на 180° и прикрепление к месту разрыва; транслокация — отрыв участка одной хромосомы и прикрепление его к другой. Такие мутации обладают наибольшим повреждающим действием. В других случаях мутации могут заключаться в замене одного из пуриновых или пиримидиновых нуклеотидов единичного гена (точечные мутации). К таким мутациям относятся: миссенс-мутации (мутации с изменением смысла) — замена нуклеотидов в кодонах с фено-типическими проявлениями; нонсенс-мутации (бессмысленные) — замены нуклеотидов, при которых образуются терминирующие кодоны, в результате синтез кодируемого геном белка преждевременно обрывается; сплай-синговые мутации — замены нуклеотидов на стыке экзонов и интронов, что приводит к синтезу удлинённых молекул белка.

Относительно недавно выявлен новый класс мутаций — динамические мутации или мутации экспансии, связанные с нестабильностью количества тринуклеотидных повторов в функционально значимых частях генов. Многие тринуклеотидные повторы, локализованные в транскрибируемых или регуляторных областях генов, характеризуются высоким уровнем популя-ционной изменчивости, в пределах которого не наблюдается фенотипичес-ких нарушений (то есть болезнь не развивается). Болезнь развивается лишь тогда, когда количество повторов в этих сайтах превосходит определённый критический уровень. Такие мутации не наследуются в соответствии с законом Менделя.

Таким образом, наследственные болезни — это болезни, обусловленные повреждениями генома клетки, которые могут затрагивать весь геном, отдельные хромосомы и вызывать хромосомные болезни, или затрагивать отдельные гены и быть причиной генных болезней.

Все наследственные болезни принято разделять на три большие группы [Беркоу Р., 1997]:

■ моногенные;

■ полигенные, или мультифакториальные, при которых мутации нескольких генов и негенетические факторы взаимодействуют;

■ хромосомные нарушения, или аномалии в структуре или количестве хромосом.

Заболевания, относящиеся к двум первым группам, часто называют генетическими, а к третьей — хромосомными болезнями (табл.).

Таблица  Классификация наследственных заболеваний

Хромосомные

Аномалии количества Половых хромосом:

- синдром Шерешев-ского-Тернера;

- синдром Кляйнфел-тера;

- синдром трисомии Х;

- синдром 47, ХYY Аутосом:

- болезнь Дауна;

- синдром Эдвардса;

- синдром Патау;

- частичная трисомия 22

Структурные аномалии хромосом:

синдром «кошачьего крика»;

синдром 4р-делеции; синдромы микроделе-ций соседних генов

Моногенные

Аутосомно-доминантные: синдром Марфана; болезнь фон Вил-лебранда;

анемия Минковско-го-Шоффара и др Аутосомно-рецессивные:

- фенилкетонурия;

- галактоземия;

- муковисцидоз и др. Х-сцепленные рецессивные:

гемофилия А и B; миопатия Дюшена; и др.

Х-сцепленные доминантные:

- витамин D-резис-тентный рахит;

- коричневая окраска эмали зубов и др.

Мультифакториальные (полигенные)

ЦНС: некоторые формы эпилепсии, шизофрения и др. Сердечно-сосудистой системы: ревматизм, гипертоническая болезнь, атеросклероз и др.

Кожи: атопический дерматит, псориаз и др. Дыхательной системы: бронхиальная астма, аллергический альве-олит и др. Мочевой системы: мочекаменная болезнь, энурез и др. Пищеварительной системы: язвенная болезнь, неспецифический язвенный колит и др.

Хромосомные болезни могут быть обусловлены количественными аномалиями хромосом (геномные мутации), а также структурными аномалиями хромосом (хромосомные аберрации). Клинически почти все хромосомные болезни проявляются нарушением интелектуального развития и множественными врождёнными пороками, часто несовместимыми с жизнью.

Моногенные болезни развиваются вследствие повреждения отдельных генов. К моногенным болезням относятся большинство наследственных болезней обмена (фенилкетонурия, галактоземия, мукополисахаридозы, муковисцидоз, АГС, гликогенозы и др.). Моногенные болезни наследуются в соответствии с законами Менделя и по типу наследования могут быть разделены на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с хромосомой X.

Мультифакториальные болезни являются полигенными, для их развития необходимо влияние определённых факторов внешней среды. Общие признаки мультифакториальных заболеваний следующие.

■ Высокая частота среди населения.

■ Выраженный клинический полиморфизм.

■ Сходство клинических проявлений у пробанда и ближайших родственников.

■ Возрастные и половые различия.

■ Более раннее начало и некоторое усиление клинических проявлений в нисходящих поколениях.

■ Вариабельная терапевтическая эффективность ЛС.

■ Сходство клинических и других проявлений болезни у ближайших родственников и пробанда (коэффициент наследуемости для мульти-факториальных заболеваний превышает 50-60%).

■ Несоответствие закономерностей наследования законам Менделя.

Для клинической практики важно понимать сущность термина «врождённые пороки развития», которые могут быть одиночными или множественными, наследственными или спорадическими. К наследственным болезням нельзя относить те врождённые заболевания, которые возникают в критические периоды эмбриогенеза под воздействием неблагоприятных факторов внешней среды (физических, химических, биологических и др.) и не передаются по наследству. Примером такой патологии могут быть врождённые пороки сердца, которые часто обусловлены патологическими воздействиями в период закладки сердца (I триместр беременности), например вирусной инфекцией, тропной к тканям формирующегося сердца; алкогольный синдром плода, аномалии развития конечностей, ушных раковин, почек, пищеварительного тракта и др. В таких случаях генетические факторы формируют только наследственную предрасположенность или повышенную восприимчивость к действию определённых факторов внешней среды. По данным ВОЗ аномалии развития присутствуют у 2,5% всех новорождённых; 1,5% из них обусловлены действием неблагоприятных экзогенных факторов во время беременности, остальные имеют преимущественно генетическую природу. Разграничение наследственных и врождённых заболеваний, которые не передаются по наследству, имеет очень важное практическое значение для прогнозирования потомства в данной семье.