Трансплантационная иммунология
Прогноз почечного заболевания связан прежде всего с развитием недостаточности функциональной способности почек. Именно поэтому специальные исследования ведутся по изучению факторов риска прогрессирования нефропатий и формирования хронической почечной недостаточности. В настоящее время четко определено, что уже в детском возрасте фактором риска развития хронической почечной недостаточности является наличие у ребенка признаков структурного почечного дизэмбриогенеза (нарушение развития почечной ткани), который может зависеть от генетических и тератогенных влияний. К группам риска хронической почечной недостаточности у детей относятся многие врожденные заболевания почек.
Одним из основных методов терапии хронической почечной недостаточности при наследственных и врожденных заболеваниях почек является почечная трансплантация. Однако при решении вопроса о почечной трансплантации должны быть обследованы родители как возможные доноры, так как генетический дефект у них может быть в скрытом виде.
Трансплантаты могут быть разделены на 4 группы:
1) аутологичные (взятые у того же самого индивидуума), что при почечной трансплантации не осуществляется;
2) сингенные (взятые от иммуногенетически идентичного индивидуума, например от однояйцового близнеца);
3) аллогенные (от особи того же вида, иммунологически отличного от реципиента);
4) ксеногенные (от особи другого биологического вида, иммунологически отличного от реципиента).
При проведении аутотрансплантации от монозиготного близнеца не происходит иммунологически обусловленного отторжения трансплантата. За трудности, возникающие при пересадке органа в условиях аллогенной и ксеногенной трансплантации, ответственны антигены совместимости тканей различных живых организмов. Сумма всех трансплантационных антигенов, контролируемых определенным генетическим локусом, представляет систему тканевой совместимости.
Генетически запрограммированные антигены — системы HLA (гены гистосовместимости, т. е. совместимости тканей между собой) представляют собой самое большое препятствие на пути успешной аллогенной трансплантации почки. Число известных в настоящее время (несколько десятков) различных антигенов позволяет реализовать очень большое число комбинаций.
Еще целый ряд систем (малый комплекс тканевой совместимости) имеет значение для трансплантации, их следует учитывать при выборе донора и реципиента. Сюда относятся группы крови АВО, Rh-фактор и Lewis-фактор, поскольку они встречаются не только в эритроцитах, но и в других клетках. Антитела, располагающиеся внутри клеток, играют при трансплантации более подчиненную роль.
Некоторые иммунологические процессы имеют очень большое значение для трансплантации почки. Иммунологическая толерантность (терпимость), что наблюдается у плода или у новорожденного ребенка, может быть достигнута и при специальном иммунологическом воздействии на организм взрослого человека. Одним из подобных методов является ионизирующее облучение всего тела с последующим замещением костного мозга.
Многие механизмы могут оказаться пригодными в этих целях, например предупреждение выхода чужеродных для реципиента (т. е. человека, которому осуществляется пересадка донорского органа) антигенов из трансплантата, предупреждение иммунного ответа на антигены трансплантата или защита органа с помощью специфических антител. Успехи, достигнутые на пути совершенствования мер, направленных на предупреждение отторжения трансплантата, ближе к практике, чем надежды на достижение полной иммунотолерантности (терпимости иммунитета реципиента при пересадке донорских органов и тканей).
Наряду со стероидами (гормональными препаратами) и цитостатиками при почечной трансплантации большое предупреждающее значение для профилактики отторжения имеет циклоспорин А.
Лечение. Лечение заболеваний почек, связанных с генетическими и тератогенными (патогенными для плода во внутриутробном периоде) воздействиями, — очень сложная, но не безнадежная задача.
Число заболеваний, касающихся органов мочевой системы, которые могут быть диагностированы с использованием методов антенатальной (дородовой) диагностики, невелико. Однако в связи с развитием фетальной хирургии (хирургии плода) возможности выявления тяжелых врожденных пороков развития ультразвуковыми методами исследования приобретают решающее значение. Среди различных пороков, которые могут быть диагностированы эхолокацией плода, несомненно, перспективным является выявление пороков развития органов мочевыделительной системы. С нарастающей частотой в литературе сообщается об успешности оперативного вмешательства еще при нахождении ребенка, страдающего наследственным заболеванием, в утробе матери. Кроме такого неинвазивного метода исследования, как УЗИ, с целью пренатальной (дородовой) диагностики в настоящее время применяются амнио-и фетоскопия, контрастная рентгенография, биопсия клеток хориона и амниоцентез с последующим цитогенетическим, биохимическим и иммунологическим исследованием амниотической жидкости и культивированием клеток. Своевременное определение в амниотической жидкости α-фетопротеина практически решило в Финляндии проблему финского варианта врожденного нефротического синдрома. Столь же перспективно определение α-фетопротеина для диагностики такого тяжелейшего синдрома с почечным поликистозом, каким является синдром Меккеля. В семьях групп высокого риска подобного заболевания проводится такого рода исследование у беременной, и при обнаружении указанного белка беременность своевременно прерывается. В тех случаях, когда диагноз моногенно наследуемого заболевания у ребенка подтвержден, то решение о рождении ребенка должно приниматься семьей, что вызывает множество этических проблем. Последнее обусловлено в большой мере тем, что представление о фатальности течения болезни органов мочевыделительной системы в популяции минимально, а болезнь может проявиться не только в детстве, но и в поздние возрастные периоды. По мере развития медицины и клинической генетики в будущем будет возможно воздействие на уровне ДНК клетки.
В настоящее время используются паллиативные воздействия. Широкое распространение имеет диетотерапия, которая носит название «инженерия среды». В частности, при оксалатной нефропатии широкое распространение имеет антиоксалурическая диета, которую рекомендуется использовать 3—4-не-дельными курсами уже в раннем возрасте при обнаружении признаков оксалатного диатеза. Эта диета рекомендуется и для ближайших родственников, так как истоки заболевания — семейные.
Паллиативные методы терапии — это использование препаратов, стабилизирующих мембраны клеток организма, предупреждая тем самым развитие многих патологических процессов. К таким препаратам относятся димсфосфон, ксидифон, а также комплексы витаминов группы В, А и Е, которые являются и антиоксидантами. Улучшение функции почек достигается использованием АТФ, кокарбоксилазы, что показано при некоторых вариантах почечного дизэмбриогенеза (нарушения внутриутробного развития почек). При развитии нефропатии (патологии почек) в связи с нарушениями обмена пуринов широкое распространение получает аллопурин, который блокирует образование мочевой кислоты. Это клинически проявляется уже через 24—48 ч снижением уровня уратов в крови и моче. Правда, нужно помнить о возможном осложнении — повышении уровня ксантина в крови, что чревато своими осложнениями.
Установление диагноза наследственной или врожденной патологии без наслоения поражения почек при нарушениях функции иммунной системы предусматривает и ограничение терапевтической активности, прежде всего в плане использования стероидных препаратов (гормонов) и иммунодепрессантов (препаратов, снижающих активность системы иммунитета). Иммунодепрессанты и кортикостероиды противопоказаны при наследственном нефрите, по-видимому, потому, что они могут вызвать нарушение баланса тех механизмов адаптации, которые развиваются в случаях почечного порока генетического происхождения. Обнаружение в биоптате почки признаков структурного нарушения является противопоказанием для назначения индометацина, так как у таких детей выявляется снижение почечных функций. При развитии терминальной стадии хронической почечной недостаточности у детей с наследственными и врожденными нефропатиями может быть проведена трансплантация почек, приводящая к отчетливому улучшению состояния больных, частично зависящего от того, что трансплантированный орган компенсирует недостающий синтез белков и ферментов, отсутствующих или имеющихся в минимальных количествах при наследственном поражении почек. Однако в настоящее время появились данные о возможности развития быстро прогрессирующего гломерулонефрита у лиц с синдромом Альпорта после почечной трансплантации, что связано с наличием в трансплантате антигена, отсутствовавшего у больных до пересадки органа. Для улучшения развития детей с почечным трансплантатом используется гормон роста. Детям, находящимся на диализе, применяется эритропоэтин (вещество, стимулирующее образование в костном мозге и выход в кровоток зрелых эритроцитов), использование которого решает также и проблему лечения анемии.
В связи с малыми возможностями медикаментозной терапии наследственных нефропатий на первое место выдвигаются проблемы профилактики их развития. В настоящее время определен спектр заболеваний и состояний, при которых необходимо проведение медико-генетического консультирования в плане возможного развития патологии органов мочевыделительной системы. В задачи медико-генетического консультирования входят как определение роли наследственности в развитии обнаруженной нефропатии, так и определение прогноза заболеваемости у потомства. Все эти вопросы все шире изучаются в нефрологии и должны быть предметом пристального внимания педиатра, терапевта-нефролога, акушера-гинеколога и уролога.