Номенклатура хромосомных мутаций

Известно, что для описания кариотипа существует система принятых сокращений. Данное положение относят также и к описанию хромосомных мутаций.

Хромосомные болезни

После того как в 1956 г. были внедрены методы анализа хромосом человека, за короткое время была установлена хромосомная природа целого ряда заболеваний, в том числе синдрома Дауна (47,XX/XY+21), синдрома Клайнфелтера (47,XXY), синдрома Шерешевского—Тернера (45,X) и некоторых других синдромов аутосомных трисомий.

На современном уровне развития генетики различают почти 1000 хромосомных синдромов. В процентном соотношении они имеют достаточно высокие показатели спонтанных абортов, неонатальной смертности и заболеваемости. По-видимому, не менее 50% всех спонтанных абортов обусловлены хромосомными мутациями: частота хромосомных аномалий среди новорожденных составляет 0,8%, а среди мертворожденных — 5%.

Патогенез хромосомных болезней чрезвычайно сложен, поскольку он зависит от нарушений проявления большого числа генов, вовлеченных в любой тип хромосомных мутаций. Есть, однако, еще одна особенность хромосомных болезней, которая отличает их от моногенных заболеваний. Эта особенность обусловлена тем, что при хромосомных болезнях их симптомы, обычно проявляющиеся врожденными пороками развития, являются следствием так называемого эффекта дозы гена.

Вот самые частые хромосомные болезни человека.

Трисомии

Самой частой из трисомий и вообще одной из самых частых наследственных болезней является трисомия 21, или синдром Дауна. Цитогенетическая природа синдрома Дауна была установлена Ж. Леженом в 1959 г. Синдром встречается в среднем с частотой 1 на 700 живорожденных, но частота синдрома зависит от возраста матерей и повышается с его увеличением. У женщин старше 45 лет частота рождения больных с синдромом Дауна достигает 4% (см. табл.).

Таблица

Основные клинические проявления синдрома Дауна

Симптомы	Распространенность,%
Умственная отсталость	99
Плоское лицо	90

Монголоидный разрез глаз	80
Эпикант	40
Пятна Брушфильда на радужке	50
Косоглазие	60
Аномалии ушных раковин	50
Высокое или готическое небо	70
Брахицефалия	75
Плоский затылок	78
Мелкие зубы	65
Короткая широкая шея	45
Большой язык	50
Врожденный порок сердца	8
Дуоденальная обструкция	70
Короткие конечности	70
Широкие короткие кисти, короткие пальцы	70
Единственная ладонная складка	20
Сандалевидная щель	45
Гипотония	60
Низкий рост	80

Причинами синдрома Дауна являются регулярная трисомия — 95%, транслокации хромосомы 21 на другие хромосомы — 3%, и мозаицизм — 2%.

Повторный риск при регулярной трисомии 21 составляет примерно 1 : 100 и зависит от возраста матери. При семейной транслокации показатели риска варьируют от 1 до 3%, если носителем транслокации является отец, и от 10 до 15%, если носителем транслокации является мать. Как уже отмечалось, при редких случаях транслокации 21q21q повторный риск составляет 100%.

Трисомия 18 (синдром Эдвардса) встречается значительно реже, чем трисомия 21. Частота синдрома составляет примерно 1 на 5000 живорожденных, у девочек он наблюдается примерно в 3 раза чаще, чем у мальчиков. Клинические проявления синдрома Эдвардса — значительно более тяжелые, чем синдрома Дауна, обычно больные погибают на первых неделях жизни (см. табл.).

Таблица

Фенотипические признаки трисомии

Симптомы	Частота встречаемости, %
Тяжелая задержка психомоторного и физического развития	100
Затруднения при глотании, проблемы с кормлением	100
Низкая масса тела при рождении	100
Гипертонус	65
Пороки развития головного и спинного мозга	30
Менингомиелоцеле	15
Выступающий затылок	90
Низко посаженные, уродливые уши	90
Птоз, эпикант, микрофтальмия	30
Расщелина губы и неба	15
Микрогнатия	90
Короткая шея с избыточностью кожи	60
Короткая грудина	90
Врожденный порок сердца (дефект межжелудочковой перегородки)	95
Эвентерация диафрагмы	30
Паховая и пупочная грыжи	60
Пилоростеноз	30

При цитогенетическом исследовании обычно обнаруживают регулярную трисомию 18. Как и при синдроме Дауна, выявляется связь между частотой трисомии 18 и возрастом матери. В большинстве случаев дополнительная хромосома имеет материнское происхождение. Около 10% трисомии 18 обусловлено мозаицизмом или несбалансированными перестройками, чаще робертсоновскими транслокациями.

Трисомия 13 (синдром Патау) встречается с частотой 1 на 10 000 новорожденных. Клинические проявления синдрома Патау, так же, как и синдрома Эдвардса, как правило, очень тяжелые и включают множественные врожденные пороки развития (см. табл.). Смертность среди новорожденных с синдромом трисомии 13 в первые недели жизни очень высока.

Таблица

Основные клинические проявления синдрома Патау

Симптомы	Частота встречаемости, %
Глубокая задержка умственного и физического развития	100
Микроцефалия	70
Предположительно глухота	70
Гипотония	45
Судороги	45
Дефекты скальпа	30
Гипертелоризм	90
Микрофтальмия	65
Эпикант	65
Отсутствие бровей	30
Колобома радужки	30
Низко посаженные, уродливые уши	90
Расщелина губы и (или) неба	65
Короткая шея	65
Врожденный порок сердца (ДМЖП.ДМПП. коарктация аорты)	65
Единственная пупочная артерия	30
Паховые и пупочная грыжи	30
Омфалоцеле	15
Капиллярная гемангиома	65
Полидактилия	65
Расщелина кистей	20
Косолапость	20
Аномалии почек	90

Цитогенетически обычно выявляется регулярная трисомия 18, повторный риск для которой низкий.

Еще реже, чем трисомии 13 и 18, встречаются полные или частичные трисомии по другим аутосомам. Практически все они проявляются множественными врожденными пороками развития.

Трисомии или, в более общем виде, полисомии по половым хромосомам встречаются почти так же часто, как и трисомия по хромосоме 21 (см. табл.).

Таблица

Основные клинические проявления синдрома Клайнфелтера при кариотипе 47,XXY

Симптомы	Частота встречаемости, %
Высокий рост, астеничное телосложение	80
Умственная отсталость	5
Маленькие наружные половые органы	50
Гистологические доказательства нарушений сперматогенеза	100
Гинекомастия	55
Сниженный уровень тестостерона	80
Повышенный уровень гонадотропина	75
Плохой рост волос на лице	80

Клинические проявления синдрома Клайнфелтера усиливаются с увеличением числа хромосом X в кариотипе. Из мозаичных кариотипов самым частым является 46,XY/ 47,XXY.

У женщин с дополнительными хромосомами X, число которых может доходить до 4, клинические проявления синдрома полисомии по хромосоме X могут либо вовсе отсутствовать, либо проявляться небольшой умственной отсталостью. Такие женщины, как правило, фертильны, а кариотип их потомства обычно нормальный.

Мужчины с кариотипом XYY встречаются относительно часто. Клинических проявлений этот кариотип не имеет, однако отмечается, что мужчины XYY более высокого роста, чем в среднем в популяции, и более агрессивны.

Моносомии

Моносомия у человека известна только в отношении хромосомы X. Общее название для разных типов моносомии по хромосоме X — синдром Шерешевского—Тернера (частота в популяции 1 на 1000 женщин).

Синдром Шерешевского—Тернера возникает не только при полной, но и частичной моносомии по хромосоме X (см. табл.).

Таблица

Проявления синдрома Шерешевского—Тернера

Симптомы	Частота встречаемости, %
Низкий рост	97
Первичная аменорея	96
Стерильность	70
Лимфатический отек кистей и стоп при рождении	40
Крыловидные складки на шее	53
Пороки сердца	20
Пороки развития почек	40
Умственная отсталость	18
Высокое небо	45
Широкая грудная клетка, часто с деформацией	40
Снижение слуха	53

Делеции

Делеция короткого плена хромосомы 4 (синдром 4р, или синдром Вольфа—Хиршхорна). Впервые эта делеция была описана в 1965 г.

Делеция короткого плена хромосомы 5 (синдром 5р-, или синдром «кошачьего крика»). Хромосомная природа синдрома 5р- была установлена Ж. Леженом с сотрудниками в 1963 г. у новорожденного с задержкой развития, микроцефалией и своеобразным плачем, похожим на крик кошки.

Клинические проявления синдрома 5р- имеют много общего с синдромом 4р-.

С возрастом фенотип больных существенно меняется. Больные обычно низкого роста, у них удлиненное лицо, нередко асимметричное, плохое развитие мышечной системы, сколиоз, преждевременное поседение и неправильный прикус.

Приблизительно 85% всех случаев синдрома являются спонтанными, 15% наследуется от фенотипически нормальных родителей, носителей сбалансированной хромосомной перестройки (транслокации или инверсии).

Делеции короткого плеча всех акроцентрических хромосом практически не имеют каких-либо серьезных клинических проявлений.

Как отдельные нозологические формы (синдромы), описаны делеции 18р, 18q, 21 q и 22q.

Основные клинические проявления синдрома делеции 5р (синдром «кошачьего крика») представлены ниже.

1. Низкая масса тела при рождении — 80%.

2. Умственная отсталость — 100%.

3. Затруднения при глотании — 30%.

4. Плач, похожий на крик кошки — 100%.

5. Дыхательный стридор — 60%.

6. Ларингомаляция — 20%.

7. Микроцефалия — 90%.

8. Гипертелоризм — 70%.

9. Косоглазие — 50%.

10. Антимонголоидный разрез глаз — 50%.

11. Низко посаженные, уродливые уши — 60%.

12. «Обезьянья» складка — 70%.

В ядре каждой соматической клетки организма человека в норме содержится 46 хромосом. Набор хромосом каждого индивидуума, как нормальный, так и патологический, называют кариотипом. Из 46 хромосом, составляющих хромосомный набор человека, 44 или 22 пары представляют аутосомные хромосомы, последняя пара — половые хромосомы. У женщин конституция половых хромосом в норме представлена двумя хромосомами X, у мужчин — X и Y. Хромосомы одной пары называют гомологами, или гомологичными хромосомами. В половых клетках (сперматозоидах и яйцеклетках) содержится гаплоидный набор хромосом, 23 хромосомы.

В каждой хромосоме выявляется перетяжка, которую называют центромерой. По положению центромеры хромосомы классифицируют на метацентрические, акроцентрические и субметацентрические.

Материал, из которого построены хромосомы, называют хроматином. Он состоит из ДНК и окружающих ее гистонов и других белков. Ту часть хроматина, которая слабо окрашивается специальными красителями для хромосом, называют эухроматином, а ту, которая окрашивается интенсивно, — гетерохроматином. Считают, что эухроматиновые районы хромосом содержат активно экспрессирующиеся гены, гетерохроматиновые районы, напротив, содержат неактивные гены и неэкспрессирующиеся повторяющиеся последовательности ДНК.

Соматическая клетка может находиться в двух состояниях — интерфазе и делении. Смену этих состояний друг другом называют клеточным циклом. Во время интерфазы клетка удваивает свое содержимое, включая хромосомы. Интерфазу принято делить на три стадии.

Процесс деления соматических клеток, во время которого также происходит деление ядра, называют митозом. До вхождения клетки в митоз каждая хромосома представлена двумя идентичными нитями, которые являются результатом репликации ДНК во время фазы синтеза клеточного цикла. Эти нити называют хроматидами. Во время деления ядра клетки хроматиды каждой хромосомы расходятся в две вновь возникшие клетки. Таким образом, в соматических клетках на протяжении всей жизни человека сохраняется одно и то же число хромосом и, следовательно, все соматические клетки генетически идентичны друг другу.

Митоз принято делить на отдельные стадии (или фазы): профазу, прометафазу, метафазу, анафазу и телофазу.

Мейозом называют процесс деления ядер зародышевых клеток при их превращении в гаметы. Мейоз включает два деления клеток, которые называют соответственно мейозом I и мейозом II. Каждое из этих делений формально состоит из тех же стадий, что и митоз: профазы, метафазы, анафазы и телофазы. Мейоз I называют также редукционным делением, так как в результате этого деления число хромосом во вновь образующихся клетках уменьшается в 2 раза. Мейоз II по механизму сходен с обычным митозом, но митотически делится удвоенный гаплоидный набор хромосом. В результате второго мейотического деления образуются в мужском гаметогенезе две сперматиды, а в женском гаметогенезе — яйцеклетка, так как из второй дочерней клетки образуется так называемое направительное тельце. Мейоз объясняет многие генетические феномены, в том числе менделевские правила наследования.

Различают два основных типа хромосомных мутаций — численные и структурные. Численные мутации делятся на анэуплоидии, когда мутации выражаются в утрате или появлении дополнительно одной либо нескольких хромосом, и полиплоидии, когда увеличивается число гаплоидных наборов хромосом. Потерю одной из хромосом называют моносомией, а возникновение дополнительного гомолога у пары хромосом — трисомией. Обычно трисомии возникают в результате нарушения расхождения гомологичных хромосом в анафазе мейоза I. В результате в одну дочернюю клетку попадают обе гомологичные хромосомы, а во вторую дочернюю клетку не попадает ни одна из хромосом.