Заболевания, связанные с нарушением аминокислотного обмена
Фенилкетонурия (фенилпировиноградная олигофрения, болезнь Феллин-га) — одно из наиболее частых наследственных заболеваний, чаще обусловлено недостаточностью фенилаланин гидроксилазы (261600, 12q24.1); при отсутствии своевременного лечения приводит к тяжёлой умственной отсталости. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Больные гомозиготны по гену фенилкетонурии, а их родители гетерозиготны.
Вследствие дефекта гена фенилаланин гидроксилазы (ФАГ-ген) развивается недостаточность фермента, и как следствие наступает блок в нормальном превращении фенилаланина в аминокислоту тирозин [Гинтер Е.К., 2001]. Фенилаланин накапливается в организме и его концентрация в крови повышается в 10-100 раз. Далее он превращается в фенилпировиноградную кислоту, оказывающую токсическое влияние на нервную систему. Накопление фенилаланина в организме происходит постепенно, поэтому клиническая картина развивается медленно. В связи с этим очень важна ранняя диагностика фенилкетонурии.
Ген фенилкетонурии локализуется на хромосоме 12 (12q24.1). Наиболее распространённый тип мутаций — однонуклеотидные замены.
Для диагностики фенилкетонурии у новорождённых разработаны биохимические скринирующие тесты. Из молекулярно-генетических методов применяют как прямую, так и косвенную диагностику мутаций в гене фенил-кетонурии. Разработан очень быстрый и эффективный метод ПЦР/StуI-диа-гностики самой частой (мажорной) в России (более 70%) мутации R408W.
Помимо фенилкетонурии к наследственным заболеваниям, связанным с нарушением аминокислотного обмена, относятся тирозинозы I и II типа (недостаточность p-гидроксифенилпируват диоксигеназы и тирозинами-нотрансферазы соответственно), алкаптонурия (дефект гомогентизат-1,2-диоксигеназы), альбинизм (дефект фенолоксидазы), болезнь кленового сиропа (дефект декарбоксилазы), гомоцистинурия (дефект цистатионсин-тетазы) и многие другие.
Периодическая болезнь — аутосомно-рецессивное моногенное заболевание, характеризующееся периодически возникающими приступами лихорадки, боли и полисерозитов. Ген периодической болезни (MEFV; 249100, 16p13, р) картирован на коротком плече хромосомы 16. Периодическую болезнь чаще выявляют у лиц сефардо-еврейского, армянского, арабского и турецкого происхождения. В этих популяциях частота гетерозиготного носительства гена периодической болезни достигает 1:5. Кодируемый геном периодической болезни белок пирин имеет в своем составе 781 аминокислоту. Среди идентифицированных мутаций гена наиболее распространены три миссенс-мутации: Met-694-Val, Val-726-Ala и Met-680-Ile.
Кардиомиопатии — болезни миокарда неясной этиологии, связанные с дисфункцией сердца. Выделяют дилатационную, гипертрофическую, рес-трикционную и аритмогенную формы заболевания (ВОЗ, 1995). Некоторые формы кардиомиопатии обусловлены генными дефектами.
■ Гипертрофическую кардиомиопатию выявляют у 0,02-0,05% населения, приблизительно половину всех случаев заболевания составляют семей
ные формы [Godd M. et al., 1989]. Основной морфологический признак заболевания — гипертрофия миокарда левого желудочка, обычно асимметричного характера, с преимущественным утолщением межжелудочковой перегородки. Специфический гистологический маркёр гипертрофической кардиомиопатии — дезориентированное, неправильное, хаотическое расположение кардиомиоцитов и миофибрилл в них. Ген гипертрофической кардиомиопатии — FHC-1 (ген семейной гипертрофической кардиомиопатии) — идентифицирован J. Jarcho et al. в 1989 г. В настоящее время описано более 50 мутаций в локусах генов, контролирующих структуру и функцию сократительных белков миокарда. Аномальные гены локализуются на хромосомах 1, 2, 7, 11, 14 и 15. Обычно генный дефект состоит в нарушении последовательности аминокислот (замена одной аминокислоты на другую) и наследуется по аутосомно-доминантному типу. Большинство известных мутаций (приблизительно 30%) приводит к синтезу аномальной тяжёлой цепи Р-миозина и лишь некоторые мутации — к синтезу изменённого кар-диального тропонина Т (для больных характерен высокий риск внезапной смерти) и а-тропомиозина.
■ Аритмогенная дисплазия правого желудочка характеризуется замещением миокарда правого желудочка жировой или фиброзно-жировой тканью с атрофией, истончением стенки, образованием аневризмати-ческих выпячиваний, дилатацией полости и желудочковыми нарушениями ритма сердца (экстрасистолия, пароксизмы желудочковой тахикардии). Заболевание наиболее часто наблюдают в Италии, причём в 30% оно носит семейный характер с наследованием по аутосомно-до-минантному типу. Аномальный ген, ответственный за возникновение семейной аритмогенной дисплазии правого желудочка, локализован на хромосоме 14.