Х-сцепленные моногенные болезни

Гемофилия А (306700, Xq28, дефекты генов F8C, К рецессивное) обусловлена наследственным дефектом фактора VIII, важнейшего компонента свёртывающей системы крови.

Фактор VIII — антигемофильный глобулин А — циркулирует в крови в виде комплекса из трех субъединиц, обозначаемых VIII-к (коагулирующая единица), VIII-Аг (основной антигенный маркёр) и VIII-фВ (фактор фон Виллебранда, связанный с VIII-Аг). Считают, что VIII-фВ регулирует синтез коагуляционной части антигемофильного глобулина (VIII-к). Главный комплекс — VIII-к, кодируется геном F8, локализованным в хромосоме Х.

Спорадические случаи гемофилии А составляют 30%, остальные 70% приходятся на семейные варианты. Приблизительно 10% всех идентифицированных мутаций в гене F8 приходятся на делеции, 5% — на короткие делеции и дупликации гена, остальные представлены точечными мутациями.

Гемофилия В (306900, Xq27.1-q27.2, дефекты генов F9, HEMB, К рецессивное) обусловлено наследственным дефектом фактора IX. Синтез фактора IX в гепатоцитах кодируется геном F9. Для гена F9 характерна высокая частота возникновения мутаций (в настоящее время идентифицированы свыше 400 мутаций). Подавляющее большинство из них — замены нук-леотидов. В 40% случаев при тяжёлых ингибиторных формах гемофилии В у пациентов обнаруживают делеции различной протяженности.

Для диагностики гемофилии В используются прямые и непрямые моле-кулярно-генетические методы. Непрямая диагностика основана на анализе методом ПЦР внутригенных полиморфных сайтов: Taql (в положении 11109-11113); инсерционного полиморфизма (рестриктазы Hinfl и Ddel). Метод ПДРФ-анализа информативен только у 60-70% всех семей с гемофилией В. Прямую диагностику заболевания проводят с использованием ПЦР.

Миодистрофия Дюшена (*310200, Xp21.2, ген DMD дистрофина, К рецессивное) — возникает в результате дефектов гена, кодирующего белок дис-трофин, входящий в состав сарколеммы мышечного волокна. Выделяют две клинических формы заболевания: тяжёлую — миодистрофию Дюшена и относительно благоприятную миодистрофию Беккера. При миодистро-фии Дюшена дистрофин либо полностью отсутствует, либо подвергается деградации вскоре после синтеза. При форме Беккера дистрофин присутствует в изменённой форме (чаще всего укороченной).

Известны различные мутации гена DMD. В 60% случаев в гене DMD обнаруживают протяжённые делеции, 30% из них локализованы в проксимальной части гена, 70% — в дистальной. Прямой корреляции между тяжестью течения заболевания и протяженностью делеции не отмечают. Нередко выявляют и другие мутации DMD: в 5% — дупликации, в 35% — точечные мутации.

Для диагностики делеций в DMD наиболее часто используют ПЦР.

Для лечения разрабатывают методы генной коррекции (введения ретро-вирусных или аденовирусных генных конструкций, содержащих полноме-разную кодовую ДНК гена DMD).

Витамин D-резистентный рахит (семейный гипофосфатемический рахит, фосфатный диабет) — группа наследственных заболеваний, обусловленных нарушением всасывания фосфатов в кишечнике (Х-сцепленная форма: тип I, *307800; тип II #307810; оба типа — К доминантное; рецессивная форма: 241520, р; доминантная форма: 193100, ЭД). Тяжесть заболевания может варьировать от некоторой задержки роста до выраженных форм рахита с остеомаляцией. Рахитические изменения начинают развиваться у детей на 1-2-м году жизни. При исследовании крови выявляют снижение концентрации фосфатов, повышение активности щелочной фосфатазы, концентрации кальция и ПТГ обычно в норме.