Первичные иммунодефициты
Первичные иммунодефициты возникают в результате генетических нарушений в развитии и созревании клеток иммунной системы, вследствие чего повышается чувствительность организма к инфекциям.
Классификация первичных иммунодефицитов
■ Преимущественные дефекты продукции АТ.
□ Сцепленная с хромосомой Х агаммаглобулинемия.
□ Дефицит IgA и IgG с увеличением синтеза IgM.
□ Общий вариабельный иммунодефицит.
□ Селективный дефицит АТ с нормальным уровнем Ig.
□ Селективный дефицит субклассов IgG.
□ Селективный дефицит IgA.
□ Транзиторная гипогаммаглобулинемия у новорождённых.
□ Лимфопролиферативный синдром, сцепленный с хромосомой X.
■ Первичные нарушения клеточного иммунитета, приводящие к комбинированным иммунодефицитам.
□ Гипоплазия тимуса.
□ Множественные комбинированные иммуно дефициты, связанные с Х-хромосомой;
□ Дефицит аденозин дезаминазы.
□ Дефектная экспрессия HLA Аг.
□ Дефицит Т-клеточных антигенных рецепторов.
□ Клеточный иммунодефицит с нормальным содержанием Ig.
■ Иммунодефициты, связанные с другими дефектами.
□ Хроническая гранулематозная болезнь (синдром Вискотта-Олдрича).
□ Атаксия-телеангиэктазия.
Сцепленная с хромосомой Х агаммаглобулинемия (болезнь Брутона) — иммунодефицит, обусловленный блокированием дифференцировки В-лимфоцитов (*300300, Xq21.2-q22, дефект гена AGMX1, кодирующего тиро-зинкиназу; ключевой регулятор развития B-клеток, К). Выраженность иммунодефицита может варьировать от полного отсутствия всех изотипов Ig и В-лимфоцитов в крови до их умеренного снижения. Количество Т-лим-фоцитов и их функциональная активность (клеточный иммунитет) в норме. Заболевание проявляется упорными гнойными инфекциями у детей через 9-12 мес после рождения.
Дефицит IgA и IgG с увеличением синтеза IgM, или синдром гиперимму-ноглобулинемии M, (*308230, Xq26, дефект лиганда к CD40) .
Генетический дефект заключается в наличии мутации в гене лиганда CD40 (CD40L), экспрессирующегося на активированных Т-лимфоцитах. Дефектная экспрессия CD40L приводит к отсутствию вторичного иммунного ответа (синтеза Ig В-лимфоцитами) на Т-зависимый Аг. В сыворотке крови выявляют очень высокие концентрации IgM (до 10 г/л), неопределяемые IgA и IgE и очень низкие IgG (менее 1,5 г/л). Количество В-лим-фоцитов может быть нормальным (но они представлены только В-лимфо-цитами, несущими IgM). Клинически заболевание проявляется гнойными инфекциями, повышен риск развития аутоиммунной патологии.
Общий вариабельный иммунодефицит. Термин «общий вариабельный иммунодефицит» используют для описания иммунодефицитных состояний, обусловленных нарушением способности В-лимфоцитов превращаться в плазматические клетки. Это весьма гетерогенная группа заболеваний с различными типами наследования. Наиболее частые клинические проявления — рецидивирующие лёгочные инфекции, герпес, лямблиоз, менинго-энцефалиты; характерна высокая частота возникновения злокачественных опухолей.
Селективный дефицит АТ с нормальным уровнем Ig характеризуется избирательной недостаточностью иммунного ответа на определённые Аг (столбнячный, дифтерийный, групповые Аг крови, пневмококковые полисахариды и бактериофаги). Большинство таких людей здоровы, и только некоторые страдают от повторных инфекций. Концентрации IgM и IgG в сыворотке крови обычно нормальные, у части пациентов может быть снижена концентрация IgG2. Снижение иммунного ответа на полисахарад-ные Аг часто выявляют у больных серповидноклеточной анемией, аспле-нией, синдромом Вискотта-Олдрича, Ди-Джорджи.
Селективный дефицит субклассов IgG характеризуется избирательным с снижением концентрации IgG1-4 в крови при нормальным уровне общего IgG. Дефицит IgG2 может сопровождаться снижением концентрации IgA в крови и часто ассоциируется с рецидивирующими инфекциями. При дефиците IgGj, IgG3 и IgG4 развиваются синуситы, пневмония и бронхоэкта-зы. Одновременный дефицит IgG2 и IgG3 часто сочетается с ювенильным сахарным диабетом, идиопатической тромбоцитопенической пурпурой и СКВ.
Селективный дефицит IgA в европейской популяции выявляют с частотой 1 на 500. Концентрация IgA в сыворотке крови менее 0,1 г/л. Предположительно дефект развивается вследствие нарушения созревания продуцирующих IgA В-лимфоцитов. Клинические проявления могут отсутствовать,
в ряде случаев возможны частые инфекционные заболевания, атопия, воспалительными заболеваниями ЖКТ, аутоиммунная патология.
Транзиторная гипогаммаглобулинемия у новорождённых — задержка образования собственных АТ у детей грудного возраста (в норме начинают активно синтезироваться с 3-12-го месяца жизни), что связывают с замедленной дифференцировкой Т- и В-лимфоцитов. При транзиторной гипогаммаглобулинемии начало выработки собственных АТ может задерживаться до 3-летнего возраста У части пациентов отмечают повышенную частоту инфекционных заболеваний.
Лимфопролиферативный синдром, сцепленный с хромосомой Х характеризуется селективной неспособностью отвечать на инфицирование вирусом Эпстайна-Барр, что приводит к серьёзным, а иногда и к фатальным инфекционным заболеваниям и приобретённому иммунодефициту. Гены, ответственные за это заболевание, пока не идентифицированы. Т-клеточный иммунитет незначительно нарушен, наблюдается инвертированное соотношение CD4/CD8 и сниженный пролиферативный ответ на митогены, у большинства пациентов снижено количество NK-клеток.
Аномалия Ди-Джорджи — генетический синдром, характеризующийся пороками сердца, расщеплением нёба, гипокальциемией, патологией лицевого скелета и T-клеточным иммунодефицитом вследствие гипоплазии тимуса. Большинство случаев заболевания (80-90%) связано с делецией локуса 22q11.2 (ЭД).
Множественные комбинированные иммунодефициты — группа заболеваний, как с аутосомно-рецессивным, так и с Х-сцепленным наследованием. Наиболее частая X-сцепленная форма (#312863, мутации у-цепи рецептора ИЛ-2, К рецессивное) обусловлена дефектом рецептора к ИЛ-2, что приводит к нарушению развития и дифференцировки Т-лимфоцитов и, в меньшей степени, В-лимфоцитов. При исследовании крови у таких пациентов отмечают лимфопению, преимущественно за счёт Т-лимфоцитов. Уже с первых месяцев жизни развиваются кандидоз слизистой оболочки полости рта, рецидивирующие септические состояния, интерстициальная пневмония, отиты, хроническая диарея.
Недостаточность аденозиндезаминазы (*102700, 20q12-q13.11, дефект гена ADA). В результате снижения активности аденозиндезаминазы происходит накопление метаболитов (в частности, дезоксиаденозинтрифосфата) в лимфоидных клетках. Дезоксиаденозинтрифосфат угнетают фермент ри-бонуклеотидредуктазу, необходимую для синтеза ДНК, в результате чего нарушается пролиферации лимфоцитов. В крови выявляют значительное снижение количества Т-лимфоцитов. Клинические проявления иммунодефицита аналогичны таковым множественных комбинированных иммуно-дефицитов, кроме того, возможны аномалии скелета.
Дефектная экспрессия HLA (синдром «голых» лимфоцитов) — группа им-мунодефицитов, характеризующаяся отсутствием экспрессии HLA I и II класса на поверхности Т- и В-лимфоцитов, моноцитов и других моно-нуклеарных фагоцитов, что может быть связано с патологией целого ряда генов (#209920, 600005, 600006, 601863, 601861, дефекты генов MHC2TA, RFX5, RFXAP, C2TA, все р). Клинически заболевание проявляется упорной диареей, синдромом мальабсорбции, кандидозом, бактериальными инфекциями, интерстициальной пневмонией. При лабораторных исследованиях
выявляют пангипогаммаглобулинемию, отсутствие стимулируемой Аг пролиферации лимфоцитов и клеточноопосредованной цитотоксичности.
Дефицит Т-клеточных антигенных рецепторов характеризуется отсутствием на Т-лимфоцитах антигенных рецепторов (входят в группу белков CD3 комплекса). Клинические проявления вариабельны. Описаны дефициты и аномалии строения у- и е-цепей CD3.
Клеточный иммунодефицит с нормальным содержанием Ig (синдром Не-зелофа, *242700, р) характеризуется снижением Т-клеточной функции и уменьшением количества CD4- и CD8-лимфоцитов; концентрация Ig в сыворотке крови в пределах нормы. Клинические проявления — канди-дозы кожи и слизистых оболочек, герпетическая инфекция, хроническая пневмония, сепсис и инфекции мочевого тракта.
Хроническая гранулематозная болезнь (синдром Вискотта-Олдрича) проявляется в младенческом или раннем детском возрасте экземой, возвратными и резистентными к лечению инфекциями, и тромбоцитопенией. Описаны все три типа наследования: в основном Х-сцепленный (*301000, Xp11.23-p11.22, дефекты генов WAS, IMD2, THC), реже рецессивный (277970, р) и доминантный (*600903). При исследовании иммунного статуса выявляют прогрессирующую лимфопению, преимущественно за счёт Т-лим-фоцитов, количество В-лимфоцитов увеличено, значительное снижение в крови концентрации IgM, и повышение уровней IgA и IgE. К первоначальным клиническим проявлениям могут присоединяться аутоиммунные заболевания (васкулит, гломерулонефрит) и злокачественные лимфорети-кулярные опухоли.
Атаксия-телеангиэктазия (208900, ген ATM, 11q22-q23, р) характеризуется прогрессирующей мозжечковой атаксией, появлением мелких телеанги-эктазий (на мочках ушей и склерах) и, у большинства пациентов, рецидивирующими инфекциями. Заболевание связано с дефектами ДНК-то-поизомеразы, приводящими к нарушениям регуляции клеточного цикла. В лимфоцитах выявляют частые поломки хромосом, инверсии и транслокации, затрагивающие участки генов Т-клеточного рецептора и комплекса генов Ig. При исследовании иммунного статуса отмечают вариабельное снижение концентраций в крови IgG2, IgG4, IgA и IgE могут вообще отсутствовать. Для данной формы иммунодефицита характерна высокая концентрация АФП в крови.