Рак шейки матки симптомы

 Рак шейки матки - это образование из злокачественный клеток в узком выходе из матки. Рак шейки матки медленно развивается из предраковой стадии (нарушения формирования ткани). Рак, развивающийся в поверхностных клетках шейки матки, относится к преинвазивному, а рак, распространяющийся в более глубокие слои шейки или в другие органы, называют инвазивным. Симптомы могут появиться только тогда, когда рак достигнет более опасной инвазивной стадии; тем не менее ранняя диагностика и лечение дают хорошие перспективы на будущее.

Рак шейки матки занимает в мире первое место среди всех злокачественных новообразований женских половых органов. Несмотря на то, что в России в последнее десятилетие отмечается снижение заболеваемости раком шейки матки (стандартизованный показатель— 10,8), в достаточно многочисленной возрастной группе до 29 лет отмечается неблагоприятная тенденция к ее росту. Другой прогностически неблагоприятной тенденцией является выявление опухоли в далеко зашедших стадиях. Так, в 1998 году в России в 29,3 % случаях первичного рака шейки матки диагностировалась уже III стадия заболевания, эффективность лечения которого стандартными методами существенно отличается в худшую сторону от достигаемой в ранних стадиях. Как лечить опухоли народными средствами смотрите тут.

Причины

• Причина возникновения рака шейки матки неизвестна, однако факторы риска включают половую жизнь в раннем возрасте, частую смену сексуальных партнеров, частую беременность, венерические болезни, а также курение.
• Заражение некоторыми вирусами папилломы, которые вызывают появление остроконечных бородавок на половых органах, тесно связано с возникновением рака шейки матки.

Симптомы

• Вначале симптомы отсутствуют.

•Обильное кровотечение из влагалища, между месячными, после половых сношений или после менопаузы.

•На более поздней стадии более продолжительные менструации с более обильным кровотечением.

• Постоянные необычные выделения из влагалища.

• Боль в спине и животе (на поздней стадии).

• После pacпространения рака - общее недомогание, потеря веса и аппетита.

Диагностика

•    Сдача мазка для определения наличия раковых клеток или раковой дисплазии.

•    Кольпоскопия (обследование влагалища и матки с помощью, фиброскопа) для выявления подозрительных образований; биопсия подозрительных наростов на шейке матки; взятие соскоба с внутренней части шейки матки.

•    Биопсия ткани шейки матки, чтобы выявить и удалить аномальную ткань у больных, у которых мазок позволяет предположить наличие преинва-зивного рака.

•    Расширение и кюретаж шейки матки, при котором с шейки матки берутся образны ткани для анализа.

•    Анализы крови и мочи.

Лечение

•    Преинвазивный рак шейки матки может быть вылечен путем коагуляции (прижигания раковых клеток), криохирургии (замораживания и разрушения раковых клеток) и лазерной хирургии. Преинвазивный рак может быть также полностью исключен при биопсии или в результате экстирпации (удаления шейки матки или матки).

•    При инвазивном раке шейки матки обычно требуется операция по удалению шейки матки; в более серьезных случаях необходимо удаление мочевого пузыря и прямой кишки (очень редко).

•    Могут быть использованы облучение и химиотерапия, если рак распространился через матку в другие органы.

•    Регулярно сдавайте мазок из влагалища. Обратитесь к врачу, если вы почувствовали любой из симптомов рака шейки матки.

Методы лечения больных раком шейки матки

Усовершенствование и индивидуализация классических хирургических и лучевых методов лечения направлены на предупреждение местных и регионарных рецидивов, а назначение противоопухолевых препаратов и иммунотерапии — на скрытую диссеминацию с целью предупреждения развития отдаленных метастазов.

Несмотря на имеющуюся обширную литературу, вопрос о роли и месте хирургического и лучевого методов лечения у больных раком шейки матки остается дискуссионным. Если в начале настоящего столетия хирургическое лечение применялось во всех случаях, когда оно было технически осуществимо, то начиная с 20-х годов большинство больных стало подвергаться лучевой терапии.

Более того, как самостоятельный метод хирургическое лечение применялось только в единичных случаях, так как послеоперационное облучение считалось обязательным.

В 60-е годы наступает своеобразный ренессанс хирургического лечения. Старая полемика о показаниях и противопоказаниях к хирургическому и лучевому лечению вновь приняла довольно острый характер.

Основными показаниями к применению комбинированного лечения у больных I стадией А. И. Серебров считает:

1) молодой возраст больной;

2) сочетание с беременностью;

3) сочетание с фибромиомой матки и воспалительными процессами придатков;

4) невозможность проведения лучевой терапии из-за аномалий развития половых органов, атрезий и т. д.;

5) резистентность опухоли к облучению, выявляемая при лучевой терапии.

Нетрудно заметить, что указанный перечень показаний к хирургическому лечению больных раком шейки матки невелик. Он практически касается только больных I стадии, тогда как при II и III рекомендуется сочетанное лучевое лечение.

Результаты хирургического, комбинированного и лучевого лечения больных раком шейки матки I стадии практически идентичны. Поэтому представляется нелогичной дискуссия, какой из этих методов лучше. Это, однако, не снимает необходимости у каждой больной решать вопрос, какой метод лечения для нее предпочтительнее.

Вопреки распространенному мнению возраст сам по себе перестает быть серьезным ограничением к применению хирургического и комбинированного лечения. При условии полноценного предоперационного обследования и подготовки, выбора оптимального метода обезболивания и регуляции основных показателей гомеостаза в послеоперационном периоде вполне возможно осуществление хирургического лечения и у больных среднего и даже пожилого возраста.

Предпочтительность применения хирургического или комбинированного лечения у больных молодого и среднего возраста (до 50 лет) обусловлена также стремлением достигнуть лучших функциональных результатов. При этих методах лечения не возникает стенозов влагалища, препятствующих половой жизни.

Учитывая значительную частоту лимфогенного метастазирования и его ведущую роль в клиническом течении, исходах терапии и механизмах танатогенеза, необходимо принимать во внимание этот фактор при выборе метода лечения. Следует исходить из общего положения о том, что более агрессивные опухоли при одинаковом местном распространении к моменту выявления должны подвергаться и наиболее интенсивной терапии.

При морфологическом исследовании материала, полученного при биопсии, можно выявить существенные особенности, косвенно указывающие на значительную прогрессию и высокую вероятность метастазирования. К ним относится снижение дифференцировки опухоли, нахождение раковых эмболов в лимфатических и кровеносных сосудах стромы, и как показано в гл. 5, отсутствие лимфоидной инфильтрации вокруг опухоли (что косвенно отражает снижение клеточного иммунитета). Более прямой подход к оценке степени распространения рака и выбору метода лечения — использование данных рентгеноконтрастной лимфографии.

Можно ли в некоторых случаях отказаться от шаблонного применения хирургических и лучевых воздействий на регионарные лимфатические узлы? На этот вопрос уже сейчас можно ответить утвердительно в отношении микроинвазивного рака, вероятность метастазирования которого мала.

При микрокарциноме достаточна экстирпация матки с верхней третью влагалища (с оставлением яичников у молодых женщин), а при общих противопоказаниях к операции — внутриполостная кюри-терапия. Представляется логичным отказ от профилактической лимфаденэктомии и наружного облучения у больных раком шейки матки I стадии при негативных данных лимфографии (которые наиболее достоверны). Имеются основания предполагать, что в указанных случаях удаление большого количества непораженных лимфатических узлов или их облучение могут препятствовать превращению местного иммунитета в системный. При такой ситуации целесообразно ограничиться внутриполостным облучением.

Неудачи лучевого лечения обычно обусловлены регионарными рецидивами в области тазовых лимфатических узлов. Отмечается высокая эффективность сочетанного лучевого лечения у больных с отсутствием регионарных метастазов и низкая — при поражении тазовых лимфатических узлов.

Поэтому при прочих равных условиях негативные данные лимфографии у больных раком шейки матки II и III стадий являются показанием к выбору сочетанного лучевого метода лечения.

Представляется малообоснованным использование цитологических критериев чувствительности и резистентности первичной опухоли к облучению при выборе метода лечения. Клиницисты, имеющие большой опыт лучевой терапии рака шейки матки, приходят к заключению, что практически не существует первичных опухолей (включая аденокарциному), резистентных к лучевой терапии. Планирование сочетанной лучевой терапии строится с учетом оптимальных условий ее проведения, установленных на основании отдаленных результатов лечения и закономерностей реци-дивирования.

Выбор метода лечения больных раком шейки матки с лимфогенными метастазами является наиболее сложной и ответственной задачей. Возможность излечения этих больных только лучевыми методами представляется спорной. Поэтому совокупность клинических, морфологических и особенно рентгенологических данных, указывающих на высокую вероятность нахождения метастазов в тазовых лимфатических узлах, следует рассматривать как важный дополнительный аргумент к выбору одной из комбинаций хирургического и лучевого лечения.

Стремление к улучшению отдаленных результатов расширенной экстирпации матки привело к идее послеоперационного и предоперационного облучения. И, наоборот, неудовлетворенность результатами сочетанного лучевого лечения обусловила попытки его дополнения хирургическим вмешательством.

Следует иметь в виду, что дистанционное облучение является одним из наиболее сильных иммунодепрессантов. Это обстоятельство заставляет более осторожно подходить к решению вопроса о назначении послеоперационного облучения. Можно со всей определенностью утверждать, что оно показано далеко не всем больным раком шейки матки. По мере улучшения ранней диагностики заболевания круг показаний к послеоперационному облучению, очевидно, значительно сузится.

Убеждены, что вопрос о назначении послеоперационного облучения должен решаться в зависимости от результатов гистологического исследования операционного препарата. Оно не показано при отсутствии метастазов в удаленных лимфатических узлах и уверенности в радикальности операции. При обнаружении метастазов проводится равномерное облучение таза (поглощенная доза — 4000 рад).

В клинической практике применяются две основные схемы предоперационного облучения больных раком шейки матки:

1) большие суммарные поглощенные дозы облучения за продолжительный период (1—1,5 мес.), после чего через 2—6 недель производится операция;

2) средние суммарные дозы облучения в условиях крупного фракционирования, причем операция производится через несколько часов или дней после окончания облучения («концентрированное комбинированное лечение»).

Нет логических оснований к предоперационному облучению больных раком шейки матки I стадии. При негативных данных лимфографии у этих больных рационально применять внутриполостное облучение, а при позитивных — начинать лечение с расширенной гистерэктомии.

Сложнее обстоит вопрос о целесообразности предоперационного облучения больных раком шейки матки II стадии. На основании многолетних исследований пришли к заключению, что наружное облучение в дозе 2000— 3000 рад на точку В создает лучшие условия для проведения операции в асептических и абластических условиях. Такая методика облучения не увеличивает технические трудности операции и частоту послеоперационных осложнений. Основные показания к применению предоперационного облучения — молодой и средний возраст больных, вагинальный и маточный варианты II стадии рака шейки матки.

Главное достоинство предоперационного облучения, с нашей точки зрения, состоит в возможности проведения радикальной операции у больных с лимфогенными метастазами, выявленными при лимфографии. Мы считаем целесообразным применение предоперационного облучения (в плане сочетанного лучевого лечения — 2 аппликации Со⁶⁰ и равномерное дистанционное облучение таза; суммарная доза в точке А — 3000—4000 рад; в точке В — 2000 рад) у больных раком шейки матки II А стадии с лимфографически установленным метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов.

По окончании предоперационного облучения осуществляется расширенная экстирпация матки с придатками. Такой же подход рационален и при пробуравливающей форме опухоли матки, когда объем инфильтрированной шейки значительно больше, чем тела матки.

Если при гистологическом исследовании операционных препаратов удаленной матки и регионарных лимфатических узлов после облучения опухоли не находят, то. от послеоперационной лучевой терапии следует воздержаться.

У больных с параметральными инфильтратами (стадия IIB), значительных по своему объему и протяжению, а также при III стадии целесообразно проведение сочетанного лучевого лечения в полном объеме. После его завершения у больных с позитивными лимфографическими данными показано удаление тазовых лимфатических узлов. В этих случаях при уверенности в излечении первичной опухоли нет необходимости в «профилактическом» удалении матки.

Э. Б. Розентул, Б. С. Хакер считают желательным применение расширенной экстирпации матки после полного курса сочетанного лучевого лечения. Основанием для операции, по мнению указанных авторов, является то, что после лучевой терапии нередко находят жизнеспособные опухолевые клетки в тканях шейки матки и регионарных лимфатических узлах.

Клиницист, имеющий определенный опыт в проведении таких операций, знает, какие технические трудности возникают после полного курса сочетанной лучевой терапии. Фиброз тканей нередко затрудняет выполнение операции в радикальном объеме. Сочетанная лучевая терапия приводит к развитию облитерирующего эндартериита с последующей ишемией тканей мочевого пузыря и прямой кишки. Отсепаровка этих органов при расширенной гистерэктомии еще более ухудшает их кровоснабжение и сопровождается высокой частотой возникновения свищей.

Rafla, Kelso с соавт. не отметили улучшения отдаленных результатов лечения при сочетании полного курса лучевой терапии с последующей расширенной экстирпацией матки.

Можно прийти к заключению, что комбинация радикального лучевого лечения с радикальной операцией нерациональна: частота осложнений значительно выше, а результаты лечения нисколько не лучше, чем при умелом применении одного из этих методов.

Таким образом, комбинированное лечение больных раком шейки матки II и III стадий показано главным образом при лимфографически выявленных метастазах в лимфатических узлах. При IIA стадии рационально применение предоперационного облучения с последующей расширенной экстирпацией матки. У больных IIB и III стадий желательно удаление тазовых лимфатических узлов после окончания полного курса сочетанного лучевого лечения.

Разработан ещё один способ лечения

До сих пор основными методами лечения больных раком шейки матки являются хирургический, комбинированный и сочетанная лучевая терапия, причем в общей структуре лечения абсолютно преобладает лучевая терапия (как самостоятельный метод или как компонент комбинированного воздействия).

Однако, почти в 35 % случаев у больных II-III стадий, прошедших хирургическое и лучевое лечение, в течение 2-х лет возникают рецидивы, от 30 % до 45 % больных раком шейки матки в эти же сроки наблюдения погибает от прогрессирования основного заболевания.

В свою очередь достижения лекарственной терапии по созданию новых цитостатиков, разработка принципов комбинированной химиотерапии с цикловым последовательным введением противоопухолевых препаратов привели к новой волне использования лекарственных средств, в том числе, и при лечении рака шейки матки.

Вместе с тем, рак шейки матки относится к числу тех опухолей, при которых возможности дополнительного использования химиотерапевтических препаратов весьма ограничены, в силу известной незначительной их эффективности. К числу относительно активных при раке шейки матки цитостатиков относят цисплатин, карбоплатин, доксорубицин, эпирубицин, ифосфамид, блеомицин, винкристин, метотрексат, иринотекан, паклитаксел и алтретамин, используемые обычно в достаточно агрессивных комбинациях, в особенности при морфологическом варианте аденокарциномы. Однако, до сих пор неясно, насколько необходимой является комбинированная химиотерапия в качестве дополнения к стандартному лечению и возможно ли применение в целях улучшения прогноза монохимиотерапии наиболее активными из упомянутых цитостатиков.

Так или иначе необходимость системного воздействия на опухолевый процесс распространенных стадий при раке шейки матки не вызывает сомнений. Общим направлением в подобных исследованиях можно считать попытку усиления повреждающего действия на опухоль лучевой терапии при назначении радиомодифицирующих и химиотерапевтических агентов ибо несомненно, остается справедливым положение, что лучевая терапия играет ведущую роль в лечении большинства больных с карциномой шейки матки, как одной из наиболее радиочувствительных опухолей гениталий. Модификация лучевого воздействия является одним из наиболее перспективных направлений улучшения эффекта лучевой терапии таких больных, поскольку цитостатики усиливают лучевое повреждение опухолевых клеток за счет нарушения механизма репарации ДНК, а также синхронизируют вступление опухолевых клеток в фазы клеточного цикла, которые наиболее чувствительны к лучевому воздействию.

Из вариантов монохимиотерапии, позволяющей обойтись без неизбежных осложнений при сочетании с лучевым лечением, наибольшее внимание привлекает, кроме гидроксимочевины, цисплатин, обладающий выраженным радиомодифицирующим эффектом, доказанным на различных биологических моделях.

В связи с изложенным, изучение возможностей использования лекарственной терапии имеет важное значение для оптимизации лечения больных раком шейки матки. Наибольший практический интерес предложенный в методических рекомендациях материал представляет применительно к плоскоклеточному раку, являющемуся самым распространенным гистологическим типом рака шейки матки, на долю которого приходится более 80 % всех случаев злокачественных опухолей шейки матки.

Разработан способ лечения рака шейки матки Ib2-III стадий, включающий химиолучевую терапию и хирургическое лечение, отличающийся тем, что больным проводят дистанционное облучение на малый таз в суммарной очаговой дозе 20-30 Гр и параллельное еженедельное (в течение четырех недель) внутривенное введение цитостатика, цисплатина 30 мг, суммарная доза которого составляет 120 мг, далее больным выполняется радикальная гистерэктомия с подвздошной лимфаденэктомией по методу Вертгейма-Мейгса и/ или дистанционное облучение до суммарной общей дозы 30 Гр ттА и 40 Гр тт В и внутриполостную терапию суммарной общей дозой 28 Гр тт А при неблагоприятных факторах заболевания (глубина инвазии более 1 см, низкая дифференцировка опухоли), с учетом первого этапа лечения. В наблюдениях с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов, а также у больных после курса сочетанной лучевой терапии проводится адъювантная химиотерапия цисплатином в дозе 20 мг/м2 в монорежиме с 1-го по 5-й день, три курса с интервалом 4 недели.

Патент РФ на изобретение №2174020 «Способ лечения больных раком шейки матки Ib2-III стадий». Дата регистрации 9 октября 2001 года.

Показания:

1.    Клинически определяемая опухоль более 4,0 см. в наибольшем измерении.

2.    Больные раком шейки матки Ila-IIb стадий.

3.    Прогностически неблагоприятный гистологический тип опухоли (низкодифференцированный рак).

4.    Признаки поражения регионарных лимфатических узлов, выявляемые при лимфографическом, эхографическом и патоморфологическом исследовании.

5.    Возможность динамического клинического и цитологического мониторирования.

Противопоказания:

1.    Сочетание с миомой матки, воспалительными процессами, опухолями в придатках или беременностью.

2.    Прорастание смежных с шейкой матки полостных органов и костей таза.

3.    Признаки нарушения функции почек и печени.

В лечении больных раком шейки матки использовались три основных метода: хирургический, лучевой и лекарственный (химиотерапия).

1.    Стандартное хирургическое оборудование, например, регистрационные номера: 97/265, 97/1059.

2.    Аппараты для проведения лучевой терапии, например, регистрационные номера: 74/1170-27, 80/102-20, 90/187.

3.    Установка ультразвуковая диагностическая, например, регистрационные номера: 93/174, 994/167.

4.    Стандартное оборудование и наборы реактивов патоморфологической лаборатории, например, регистрационные номера: 97/1157, 95/32.

5.    Для проведения химиолучевого лечения и адъювантной химиотерапии использовались производные цисплатины, например, регистрационные номера: 003843, 006647, 002364.

Планирование лечения больных раком шейки матки Ib2—III стадий

I этап —химиолучевая терапия

•    Равномерное облучение малого таза с двух противолежащих полей размером 15х 15см или 16* 16см в режиме обычного фракционирования (разовая доза — 2 Гр ежедневно 5 раз в неделю до суммарной общей дозы — 20-30 Гр на точки А и В). При больших экзофитных опухолях проводится 1-2 сеанса внутриполостного облучения.

•    Один раз в неделю (в течение четырех недель) внутривенно вводится препарат цисплатин из расчета 20 мг/м², до суммарной дозы 120 мг.

По окончании первого этапа проводится комплексная оценка эффективности проводимого лечения.

Критерии эффективности химиолучевой терапии:

1.    Уменьшение размеров первичной опухоли (эффект от проводимого лечения производится в соответствии с критериями ВОЗ, 1996).

•    Полное 100 % исчезновение первичной опухоли обозначается как «полный ответ» (полный регресс).

•    Уменьшение размера опухоли на 50 % и более обозначается как «частичный ответ».

•    Уменьшение размера опухоли на 25 %, но не менее чем на 50 %, обозначается как «стабилизация процесса». Эти критерии обозначаются как «объективный ответ».

•    Уменьшение размера опухоли менее чем на 25 % оценивается как «без ответа».

2.    Клиническая динамика инфильтрации параметриальной клетчатки (оценивается при ректо-вагинальном исследовании).

3.    Эхографическая и доплерометрическая динамика новообразований шейки матки.

•    Изменения размеров опухоли.

•    Динамика эхогенности и звукопроводимости.

•    Оценка сосудистого рисунка новообразования и вокруг него, расположение сосудов, их количество в 1 см², а также занимаемая ими площадь до и после специфического лечения.

•    Изменения кровотока в a. uterina и в сосудах опухоли.

4.    Цитологический и морфологический контроль до и после химиолучевой терапии.

Лечебная тактика у больных с положительной динамикой после химиолучевой терапии

II    этап — радикальное хирургическое пособие с последующим морфологическим исследованием операционного материала

Радикальная гистерэктомия с двусторонней подвздошной лимфаденэктомией по методу Вертгейма-Мейгса.

III    этап — послеоперационное лечение

•    При инвазии более 5 мм и до 1 см и отсутствии метастазов в регионарные лимфатические узлы дистанционное облучение малого таза с открытых полей (разовая доза = 2 Гр до суммарной общей дозы = 10-14 Гр), суммарно на т. В 42^4 Гр с учетом предоперационного курса.

•    При инвазии более 1 см и наличии метастатического поражения регионарных лимфатических узлов дистанционное облучение в том же режиме фракционирования, суммарно на т. В 50-55 Гр. Кроме того, через 4-5 недель адъювантная химиотерапия цисплатином 20 мг/м² в монорежиме с 1-5 день (2-3 цикла с интервалом 4 недели).

Лечебная тактика больных резистентных к химиолучевой терапии

II    этап — сочетанная лучевая терапия

•    Облучение малого таза в режиме обычного фракционирования с 2-х противолежащих полей 15x15 см. или 16*16 см. Открытым полем на очаг при Ib2, lib, III стадиях подводились дозы 20, 26, 30 Гр. Затем устанавливался центральный экранирующий блок и доза на тазовые лимфоузлы доводилась до суммарной общей дозы равной 46 Гр при lib—III стадий.

Контактное облучение в режиме фракционирования: разовая доза = 7 Гр, 1 раз в неделю, суммарная общая доза = 28 Гр.

 III    этап —химиотерапия препаратами платины

Спустя 5-6 недель после окончания курса сочетанной лучевой терапии больным проводится три цикла монохимиотерапии цисплатином 20 мг/м² с интервалом 4 недели.

Осложнения

Наиболее частыми гематологическими осложнениями были лейкопении и тромбоцитопении, однако степень их проявления не превышала II по классификации CTC-NCIC, купировались в течение 1-2 недель самостоятельно и не требовали назначения гемостимулирующей терапии.

Проявления тошноты и рвоты имели место при проведении адъювантных циклов химиотерапии, степень их была умеренной и купировалась стандартными противорвотными препаратами.

При проведении комбинированного лечения рака шейки матки, включающего цитостатический агент цисплатин, не было зарегистрировано нарастания частоты хирургических осложнений и реакции со стороны внутренних органов по сравнению с пациентами, подвергшимися стандартным методикам лечения.

При выполнении лечения больных раком шейки матки ни в одном случае осложнение не привело к инвалидизации или смерти пациентки.

Поскольку наиболее часто рецидивы заболевания отмечаются в течение первых двух лет, в этот период времени целесообразно осуществлять наблюдение с интервалами не более трех месяцев, с последующим увеличением до шести месяцев. Мониторинг должен включать обязательное ультразвуковое исследование с использованием вагинального датчика, а также цитологический контроль.

Эффективность метода

Клинический материал исследования касается 433 больных раком шейки матки Ib2-III стадий в возрасте от 18 до 71 года, получавших комбинированное и сочетанное лучевое лечение в онкогинекологическом и радиологическом отделениях ГУН НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова М3 РФ с 1994 по 2000 год.

Проспективные данные о 108 женщинах, комбинированное и лучевое лечение у которых дополнялось различными вариантами введения цитостатического препарата цисплатина, составили группу исследования. Контрольную группу составили ретроспективные данные о 325 больных, подвергшихся стандартным методикам комбинированного лечения и сочетанной лучевой терапии.

После выписки все пациентки прослежены не менее 2 лет.

Стадирование процесса производилось согласно пятому пересмотру классификации TNM и уточнялось на основе гистологического исследования послеоперационных препаратов (pTNM). Из прослеженных больных Ib2 — 33, IIа — 74, IIb — 207, IIIа — 20, IIIb — 99. Необходимо отметить, что в группу больных с Illb стадией по классификации FIGO были включены пациенты с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов Т1b2-За категорий.

В результате проводимой на первом этапе химиолучевой терапии, изменялся характер жалоб, предъявляемых пациентами перед началом специального лечения. Объединяющим большее число больных по субъективным признакам было усиление ноющего характера болей внизу живота к концу первой недели лечения. Заметное снижение интенсивности болевого синдрома, ниже исходной, на третьей неделе проводимой терапии было отмечено у 95 из 108 (89,6 %) женщин группы исследования. Причем, более чем у половины этих больных период усиления болей сопровождался и усилением выделений из влагалища. У 83 из 108 (76,4 %) больных в период химиолучевой терапии и последующий 10-ти дневный интервал наблюдения изменялась интенсивность выделений: на первой неделе увеличение и значительное уменьшение объема в начале третьей недели. 3 из 7 (44 %) женщин в процессе химиолучевого лечения (из группы исследования) отметили заметное уменьшение дизурических расстройств, тогда как в контрольной группе лишь у 4 (23,5 %) была зарегистрирована положительная динамика.

В результате первого этапа лечения полный регресс клинически визуализируемого опухолевого очага был отмечен у 5 (4,6 %) больных в группе исследования и у 3 (0,9 %) — в группе контроля.

Уменьшение более чем на 50 % от исходных размеров зарегистрировано у 52 (48,3 %) в группе с химиолучевым лечением на первом этапе и у 122 (37,4 %) больных с лучевой терапией.

Регресс новообразования более чем на 25 %, но не превышающий 50 %, выявлен в 34 (31,4 %) и 68 (21,1 %) наблюдений. Не ответили на проводимую терапию 17 (15,7 %) и 132 (40,6 %) пациенток в двух группах сравнения, соответственно.

В целом можно сказать, что объективный ответ после первого этапа лечения достигнут у 84,3 % больных группы исследования и у 59,4 % — в контрольной группе.

При эхографическом контроле в среднем площадь новообразования исходно составила 17,64 ± 1,53 см² в группе исследования и 18,31 ± 1,58 см² в контрольной группе, а после проведенного химиолучевого лечения — 8,56 ± 1,24 см² и 15,29 ± 1,33 см². Таким образом, под воздействием специфической терапии, по данным эхографии, размеры опухоли уменьшились на 51,5 % в группе, где в схему первого этапа был добавлен цисплатин и на 16,5 % в группе, где больные подвергались только дистанционному лучевому воздействию.

Также в процессе лечения отмечалось и изменение эхоструктуры новообразования: повышалась эхогенность и соответственно снижалась ее звукопроводимость, что связано со склерозом в опухоли под воздействием лучевой терапии. При проведении цветового доплеровского картирования было отмечено, что рак шейки матки характеризовался усиленным кровотоком как вокруг, так и в самом новообразовании. До начала специфического лечения в опухолевом узле визуализировалось 18,5±1,24 сосудов (от 15 до 20), сосуды распределялись хаотично по всему объему и ход их был преимущественно перпендикулярным к наружному контуру узлового образования, занимаемая ими площадь составила 1,57 ± 0,06 на 1 см².

При контрольном эхографическом осмотре после завершения лечения визуализировалось уменьшение количества сосудов в новообразовании более чем в два раза, а в 1см² - на 30 %, т. е. в 1,5 раза.

На уровне световой микроскопии при цитологическом исследовании мазков с экто- и эндоцервикса после предоперационной лучевой терапии дистрофические явления были выявлены у всех больных в группе исследования, а опухолевые клетки не определялись у 90 (83,3 %) больных.

По истечении любого варианта лечения, сопровождаемого регрессией опухоли, отмечено подавление митотической активности,

однако в исследуемой группе (химиолучевая терапия) на этом этапе зафиксировано наиболее заметное ее снижение — почти в 3 раза по сравнению с фоновыми данными. В группе исследования площадь паренхимы под воздействием лечения уменьшается в среднем на 44,1 %, а в группе контроля — на 22,8 %. Соответственно изменяется процентное соотношение паренхимы и стромы с существенным увеличением доли последней.

Так, при эффективном воздействии только лучевого лечения определяющим являлось развитие плотной волокнистой соединительной ткани, слабо инфильтрированной лимфоплазмоцитарными элементами. Пласты дистрофически измененных клеток опухоли были как бы отграничены ею от окружающих структур.

Нарушения соотношения паренхимы и стромы в пользу последней обнаруживались и после введения цитостатика. В опухоли при этом отмечали выраженные дистрофические изменения в виде кариопикноза, кариолизиса, гомогенизации хроматина ядер. Отдельные клетки были увеличены в размерах, приобретая «уродливые» формы. Местами отчетливо выявляли кератинизацию в раковых клетках с формированием «жемчужин». Вокруг раковых комплексов и пластов имела место обильная лимфо-плазмоцитарная инфильтрация.

Клеточная, особенно лимфоидная инфильтрация стромы, как проявление местных иммунных реакций на антигенные свойства опухоли, угнетается с ростом опухоли и распространением злокачественного процесса.

В результате первого этапа лечения радикально прооперировано 94 (87 %) больных в группе исследования и 225 (69 %) — в группе контроля.

Приведенные данные демонстрируют статистически достоверное увеличение общей двухлетней выживаемости при II и III стадиях у больных в группе исследования (табл.).

Общая 2-летняя выживаемость по стадиям (FIGO)

Группа	Показатели выживаемости по стадиям (%)			Общая по стадиям
	I	II	III
Группа исследования	100	95,9	84,8	92,6
Группа контроля	90,5	86,2	66,7	80,8

В таблице  приведены данные двухлетней безрецидивной выживаемости в двух группах.

При анализе данных обращает на себя внимание увеличение общей и безрецидивной выживаемости у больных в группе с интеграцией цисплатина на 11,6 %.

Больные, у которых динамика местнораспространенного опухолевого процесса, в результате первого этапа лечения, оказалась недостаточной для выполнения радикального хирургического вмешательства, были подвергнуты сочетанной лучевой терапии, с последующим проведением монохимиотерапии препаратами платины.

В группе исследования этих больных было 14 (13 %), а в контрольной группе— 100 (31 %). В таблице 3 приведены данные о 2-летней выживаемости больных, подвергшихся сочетанному лучевому лечению.

Таким образом, разработан вариант комбинированного лечения рака шейки матки, позволяющий в целом повысить показатели общей и безрецидивной выживаемости в этой прогностически неблагоприятной группе больных. Оригинальность метода связана с особенностями методического подхода к применению цисплатина; не

Таблица

Безрецидивная 2-летняя выживаемость по стадиям (FIGO)

Группа	Показатели выживаемости по стадиям (%)			Общая по стадиям
	I	II	III
Группа исследования	100	95,9	75,8	89,4
Группа контроля	85,7	84,1	62,1	77,8

Таблица

Характеристика 2-летней выживаемости больных, подвергшихся сочетанному лучевому воздействию

Выживаемость	Общая выживаемость (%)	Безрецидивная выживаемость (%)
Группа исследования	73,6	68,2
Группа контроля	67,0	60,4

только в неоадъювантной, но и адъювантной химиотерапии, причем в сравнительно небольших разовых и суммарных дозах и при небольшом числе циклов, что само по себе существенно, как фактор не влияющий отрицательно на возможность проведения остальных этапов лечения (хирургического, лучевого) и определяющий повышение эффективности последнего. Эффективность метода позволяет расширить возможности выполнения радикального хирургического лечения и, соответственно, повышения общей и безрецидивной выживаемости больных.

Проведение комбинированного лечения с интеграцией цитостатического агента цисплатин позволяет говорить не только об увеличении продолжительности, но и о повышении качества жизни.

Метастазирование рака шейки матки

Для уточнения особенностей прямого роста и лимфогенного метастазирования рака шейки и тела матки уместно привести краткие сведения о топографо-анатомических соотношениях матки с ее связочным аппаратом, фасциями, клеточными пространствами, лимфатическими сосудами и регионарными лимфатическими узлами.

Клеточные пространства, расположенные в субперитонеальном этаже малого таза, делятся на пристеночные, которые сопровождают магистральные сосуды, отделяя их от боковых стенок таза, и висцеральные, закрепленные между органами таза и их фасциальными футлярами. Превезикальное (ретциево) клетчаточное пространство отделяет симфиз от фасции мочевого пузыря, ретроректальное — располагается между фасциями, покрывающими прямую кишку и переднюю поверхность крестца.

Боковые клетчаточные пространства делятся мощными кардинальными связками на два отдела: паравезикальный и пара-ректальный. Они сообщаются с висцеральной клетчаткой всех органов малого таза и забрюшинным пространством.

Висцеральная клетчатка в свою очередь делится на паравезикальную, параметральную, паравагинальную и параректальную.

Фиксирующий аппарат матки представлен четырьмя основными парными связками: круглая, пузырно-маточная (или пузырно-шеечная), главная (кардинальная) и крестцово-маточная, дорсальные волокна которой образуют крестцово-вагинальную связку.

Пузырно-шеечные связки охватывают мочевой пузырь, а крестцово-маточные — прямую кишку с обеих сторон. Особое значение в хирургической анатомии имеют кардинальные связки, в толще которых проходит густая сеть отводящих лимфатических путей, кровеносных сосудов и нервных сплетений. Как показали специальные исследования японских авторов, через кардинальную связку проходит 6—8 артерий с соответствующими парными венами.

При местном распространении рака шейки матки возможно прорастание в ее тело, влагалище, мочевой пузырь, прямую кишку, связочный аппарат, клетчаточные пространства и кости таза. Прямой рост опухоли происходит путем инфильтрации лимфатических сосудов, периневральных пространств, клетчатки и связок.

Исходными образованиями лимфатической системы шейки матки являются капиллярные сети и межтканевые щели в эпителии и строме эктоцервикса и шеечного канала, а также в мышечном слое. С передней поверхности шейки матки сеть лимфатических капилляров переходит на брюшину мочевого пузыря, а с задней — на брюшину прямой кишки. Имеется обширная сеть анастомозов между внутриорганными лимфатическими системами шейки матки, тела матки, придатков, влагалища, мочевого пузыря и прямой кишки.

Из слияния лимфатических капилляров образуются отводящие (зкстраорганные) лимфатические сосуды, которые снабжены большим числом парных клапанов, допускающих ток лимфы только в центральном направлении. Экстраорганные лимфатические сосуды многократно анастомозируют между собой, образуя сплетения. Они идут в трех основных направлениях. Передний, наиболее мощный канал, начинается из пара-цервикального сплетения, проходит в толще пузырно-шеечной и отчасти главной (кардинальной) связок и, сопровождая маточную артерию и пересекая мочеточник, дренирует параметральные, запирательные и наружные подвздошные лимфатические узлы. Задний канал начинается там же и, пронизывая кардинальную связку, впадает затем во внутренние подвздошные лимфатические узлы. Крестцовый канал образуется непосредственно в задней губе матки, проходит через крестцово-маточные связки и впадает в латеральные крестцовые лимфатические узлы.

Reiffenstuhl детализировал пути оттока лимфы от шейки матки, выделив 12 основных лимфатических каналов — маршрутов, большинство которых проходит через главные связки.

В различных условиях лимфообращения практически каждая из групп лимфатических узлов таза может стать местом первичных ортоградных метастазов рака шейки матки. Лимфатические узлы располагаются по пути лимфатических сосудов, принимая лимфу от тех органов, где берут начало эти сосуды. Узлы имеют различную форму (бобовидную, округлую, продолговатую) и величину. Каждый узел имеет капсулу, от которой отходят перекладины. Основную массу узла образует лимфоидная ткань, из которой формируется корковое и мозговое вещество. Между капсулой, перекладинами и лимфоидной тканью имеются синусы. Лимфа, поступающая вначале в краевые синусы, омывает затем всю лимфоидную ткань, освобождается здесь от инородных частиц, бактерий, раковых клеток, обогащается лимфоцитами и оттекает от узла по выносящим сосудам.

В специальной литературе существуют значительные расхождения в вопросе, какие лимфатические узлы следует считать регионарными при раке шейки матки. Б. В. Огнев предложил считать регионарными те группы узлов, которые развились из единого с данным органом сегмента эмбрионального зачатка, имеют общие кровоснабжение и иннервацию и расположены в одной с ним анатомической зоне. Согласно эмбриогенетической классификации имеется семь фрагментов брюшной полости и таза. Регионарные лимфатические узлы шейки матки находятся в VII—V и III фрагментах, что соответствует наружным и внутренним подвздошным артериям (VII фрагмент), общим подвздошным артериям (VI фрагмент), уровню бифуркации аорты (V фрагмент), почечным артериям (III фрагмент).

В практическом отношении целесообразно лимфатические узлы, находящиеся в пределах малого таза (наружные, внутренние подвздошные, запирательные), относить к I, общие подвздошные— ко II и поясничные — к III этапу.

Исследованиями установлено, что отдельные лимфатические узлы и их группы могут быть регионарными одновременно для ряда органов соответственно их эмбриональному развитию. Так, в наружные и общие подвздошные узлы оттекает лимфа из нижних конечностей, вульвы, влагалища, шейки и тела матки, мочевого пузыря. Внутренние подвздошные и запирательные узлы собирают лимфу от вульвы, влагалища, шейки и тела матки, придатков матки, дистальной части мочеточника, мочевого пузыря и прямой кишки. В нижние ягодичные узлы оттекает лимфа от шейки матки и влагалища, в верхние ягодичные — от влагалища, шейки матки и труб. Имеются прямые пути лимфооттока от влагалища и шейки матки в общие подвздошные и крестцовые узлы; от шейки и тела матки, труб и яичников — в поясничные. Помимо многообразия путей лимфооттока, отмечаются постоянные широкие анастомозы отдельных групп лимфатических узлов друг с другом.

Поэтому можно говорить о единой лимфатической системе висцеральных и париетальных лимфатических коллекторов таза.

Многочисленная сеть лимфатических сосудов и узлов в полном объеме функционирует непостоянно. Часть из них находится в резерве и функционирует лишь при затрудненном оттоке лимфы от основной магистрали — в результате метастатического поражения узлов, лимфаденэктомии, послелучевого фиброза.

Таким образом, анатомические исследования лимфатических сосудов и узлов свидетельствуют об исключительном многообразии путей и вариантов лимфооттока от шейки матки. Это, в свою очередь, предопределяет значительную вариабельность локализации лимфогенных метастазов рака шейки матки.

Лимфогенное метастазирование

Инвазия рака шейки матки сопровождается разрушением лимфатических сосудов, в результате чего создаются возможности для диссеминации процесса. Обнаружение при гистологическом исследовании в биоптическом материале эмболов в лимфатических сосудах стромы свидетельствует о высокой вероятности поражения регионарных лимфатических узлов. Раковые эмболы с током лимфы достигают краевого синуса ближайшего лимфатического узла, но нередко в нем не фиксируются, а направляются в следующие группы. Доказана возможность распространения раковых клеток путем опухолевого лимфангита, а также по периневральным лимфатическим каналам. Наиболее часто отмечается лимфогенное метастазирование путем переноса раковых эмболов. Поэтому даже при больших метастазах в регионарных лимфатических узлах тщательное гистологическое исследование лимфатических сосудов в параметральной клетчатке и связочном аппарате матки может не выявить их карциноматозного поражения.

Мнение всех клиницистов сходится в отношении важного значения внутренних подвздошных и запирательных лимфатических узлов, находящихся в месте деления общей подвздошной артерии на наружную и внутреннюю ветви. По аналогии с метастазированием рака молочной железы Leitch остроумно назвал эту область «axilla of the pelvis». Отмечается также высокая частота метастазирования в наружные подвздошные и несколько меньшая — в общие подвздошные лимфатические узлы. Хотя возможность ортоградного метастазирования в верхние и нижние ягодичные и латеральные крестцовые узлы и должна учитываться, клинические данные по этому вопросу немногочисленны.

Метастазы рака шейки матки в поясничных лимфатических узлах считаются отдаленными. Они чаще всего возникают вслед за поражением одной из групп узлов подвздошного, коллектора.

В то же время следует считаться с тем, что раковые клетки могут попадать в поясничные узлы, минуя тазовые. Наконец, метастазы в паховых лимфатических узлах являются ретроградными. Они возникают при блоке наружных подвздошных или запирательных узлов.

Данные литературы о частоте метастазирования рака шейки матки в отдельные группы регионарных лимфатических узлов весьма противоречивы. Ю. В. Павлов чаще всего наблюдал поражение наружных подвздошных узлов, Brunschwig—запирательных, Reiffenstuhl —внутренних подвздошных. Plentl, Friedman  суммировали данные о 744 больных раком шейки матки I клинической стадии с регионарными метастазами в 2090 лимфатических узлах. Метастазы в наружных подвздошных узлах были выявлены в 22,9%, запирательных— в 19,0%, внутренних подвздошных — в 17,4%, общих подвздошных — в 12,7%, параметральных (в месте пересечения маточной артерии с мочеточником) —в 12,7%, крестцовых— в 1,3%, поясничных — в 4,9%. Многие авторы отметили отсутствие существенного различия частоты метастазирования в трех основных группах тазовых лимфатических узлов: наружных подвздошных, запирательных и внутренних подвздошных.

Вот данные о 414 больных раком шейки матки I клинической стадии, подвергшихся хирургическому или комбинированному лечению. При гистологическом исследовании операционных препаратов у 74 больных (17,8% ± 1,8) были выявлены регионарные метастазы в 145 лимфатических узлах. У 34 больных имелось поражение одного узла; частота этих «первых» метастазов представляет особый интерес. Изолированные метастазы чаще всего (у 10 больных) были отмечены в запирательных узлах; у 9 — во внутренних подвздошных; у 7 — в наружных подвздошных; у 3 — в общих подвздошных; у 2 — в нижних ягодичных; у 1 —в верхнем ягодичном и у 2 — в поясничных лимфатических узлах.

Примерно такое же распределение по группам узлов наблюдалось и у 40 больных с множественными метастазами.

По отношению к общему числу 414 больных раком шейки матки установлена следующая частота метастазирования в отдельные группы лимфатических узлов: запирательные—10,6%; внутренние подвздошные — 9,4 %; наружные подвздошные — 8,5%; общие подвздошные — 2,9%; параметральные — 0,5%; верхние ягодичные— 1,4%; нижние ягодичные — 1,2%; летаральные крестцовые—1,0%; поясничные — 3,4%. Остается, таким образом, справедливым положение, согласно которому при хирургическом лечении больных раком шейки матки основное внимание должно уделяться радикальному удалению трех групп лимфатических узлов таза: наружных, внутренних подвздошных и запирательных. Метастазы в остальных группах регионарных узлов — скорее исключение, чем правило. Они обычно возникают при поражении указанных трех групп тазовых лимфатических узлов.

Сводные литературные данные о частоте лимфогенного метастазирования рака шейки матки в зависимости от стадии представлены в табл.

Сопоставление частоты нахождения метастазов в тазовых лимфатических узлах со стадией рака шейки матки (по данным литературы)

Авторы	Год опубликования	Частота лимфогенных метастазов в %
		стадии
		I	II	III
Navratil........	1954	11,2	23,0
Masubuchi.......	1954	8,1	23,0	31,0
Liu, Meigs.......	1955	17,7	40,4	—
Bruntsch.......	1956	12,8	24,5	53,1
Lange.........	1960	28,8	43,8	—
Mitra.........	1960	15,8	27,5	40,9
Froewis........	1961	13,4	29,9	44,7
Mitani с соавт.....	1962	30,2	29,9	46,3
В. H. Киселева ....	1964	12,6	25,1	36,0
Ю. В. Павлов.....	1968	9,7	36,6	50,0
А. В. Хохлов .....	1969	18,5	33,3	52,3
Froewis........	1971	13,8	30,9	54,5
Средняя частота (в %).....		16,1	30,1	45,4

Как видно из табл., частота лимфогенного метастазирования увеличивается от стадии к стадии, причем в пределах каждой из них отмечаются значительные колебания. Это объясняется, надо полагать, неодинаковой степенью радикальности операции у разных хирургов и, что не менее существенно, техникой гистологического исследования операционных препаратов. Тщательная маркировка лимфатических узлов и применение серийно-ступенчатых срезов приводят к увеличению частоты обнаружения регионарных метастазов не менее чем на 10—12%.

Обращает на себя внимание высокая частота нахождения регионарных метастазов при I клинической стадии (Т1), достигающая, по литературным данным, 28—30%, а по нашим—17,8%. Приведенные цифры свидетельствуют о большом проценте ошибочного определения стадии до начала лечения. Они одновременно показывают, что традиционное представление о I стадии как о ранней следует пересмотреть. Усилия клиницистов должны быть направлены на своевременное выявление больных дисплазией и преинвазивным раком, рациональное лечение которых предупреждает развитие инвазивного рака. Появление способности к инвазивному росту влечет за собой возможность лимфогенного метастазирования.

В настоящее время накоплен значительный опыт хирургического лечения преклинического рака шейки матки, что дает возможность суммировать имеющиеся данные о времени образования лимфогенных метастазов. Сущность патологического процесса при са in situ шейки матки a priori исключает вероятность лимфогенного метастазирования. Во многих клиниках при лечении этого заболевания осуществляются принципы сберегательной хирургии. Хотя объем хирургического вмешательства варьирует в довольно широких пределах, удаление лимфатических узлов не показано. Тем не менее в литературе имеются эксвизитные описания лимфогенных метастазов у больных преинвазивным раком. Возможность лимфогенного распространения при отсутствии инвазии в строму может быть объяснена тем, что начальные лимфатические капилляры шеечного канала располагаются непосредственно в его слизистой оболочке. Song, Turner описали 5 случаев нахождения раковых эмболов в лимфатических сосудах шейки матки из общего числа 198 больных преинвазивным раком, причем у 2 больных при гистологическом исследовании удаленных лимфатических узлов были выявлены метастазы. Мы склонны думать, что в редких наблюдениях лимфогенного метастазирования преинвазивного рака все же имеется нераспознанная инвазия.

Для уточнения факторов, влияющих на частоту лимфогенного метастазирования, были изучены клинико-морфологические данные, касающиеся 414 больных раком шейки матки, подвергшихся хирургическому или комбинированному лечению. В результате представилась возможность получить объективные данные об особенностях первичной опухоли и состоянии удаленных лимфатических узлов.

Если вопрос о распространении са in situ за пределы шейки матки представляет скорее всего только теоретический интерес, то возможность метастазирования преклинических форм инвазивного рака приобретает реальное клиническое значение. Были предприняты попытки связать потенции опухоли к метастази-рованию с ее величиной. Так, Friedell, Graham (1959) исходили из положения, что небольшие по периметру опухоли (до 1 см) практически не метастазируют. Они представили свои данные по применению расширенной гистерэктомии у 40 больных раком шейки матки с диаметром опухоли менее 1 см, причем ни в одном наблюдении не было выявлено метастазов в тазовых лимфатических узлах. Авторы выдвинули теорию «критического размера» опухоли (1 см по периметру), в пределах которого вероятность лимфогенного метастазирования считается минимальной. В проведенных вслед за этим исследованиях указанное положение не подтвердилось.

Из общего числа 414 оперированных в нашей клинике больных в 131 наблюдении диаметр опухоли был меньше или равен 1 см, причем при гистологическом исследовании удаленных регионарных лимфатических узлов у 16 (12,2%) были выявлены метастазы. При большем диаметре опухоли из числа 283 больных лимфогенные метастазы имелись у 58 (20,5%).

Разумеется, что по мере увеличения размера опухоли частота регионарного метастазирования увеличивается, однако и при опухолях менее 1 см в диаметре возможность возникновения регионарных метастазов, в том числе и множественных, остается вполне реальной. С учетом полученных данных теория «критического размера» опухоли шейки матки вызывает принципиальные возражения. Попытка установить математическое выражение периметра опухоли, которое могло бы указать на ее потенцию к образованию регионарных метастазов, едва ли вообще оправдана, так как не позволяет в полной мере оценить такой сложный биологический феномен, как лимфогенное метастазирование.

Можно было предположить, что на вероятность возникновения лимфогенных метастазов оказывает влияние не столько величина поверхности опухоли, сколько степень ее прорастания в строму шейки матки. Сопоставление глубины инвазии и частоты метастазирования в регионарные лимфатические узлы позволило установить, что при прорастании более 1 см у каждой 3—4-й, а при прорастании до 1 см — только у каждой 8-й больной выявляются метастазы.

В последние годы широко дискутируется вопрос о возможности метастазирования микроинвазивного рака. Froewis применил методику серийно-ступенчатых срезов первичной опухоли и удаленных тазовых лимфатических узлов, обнаружив при этом метастазы микрокарциномы в 13%, лимфогенные метастазы были выявлены только в 2,2 %.

Анализ данных литературы свидетельствует, что при строгом соблюдении критериев диагноза микрокарциномы (инвазия в строму не более 0,5 см) частота обнаружения лимфогенных метастазов невелика. Так, по сводным данным Foushee, Ulm, среди 103 больных микрокарциномой шейки матки, лечившихся в восьми клиниках США и Англии, метастазы в тазовых лимфатических узлах были выявлены только у 2 (1,9%). Авторы приходят к категорическому заключению, что применение расширенной гистерэктомии с удалением тазовых лимфатических узлов у больных микрокарциномой шейки матки нецелесообразно. Частота осложнений, связанных с малообоснованным расширением объема операции, в несколько раз превысила частоту нахождения лимфогенных метастазов.

Располагаем клинико-морфологическими данными, касающимися 75 больных микрокарциномой шейки матки. У 60 из них была произведена операция Вертгейма, причем при гистологическом исследовании (15—20 серийно-ступенчатых срезов шейки матки и 6—8 — каждого из удаленных и тщательно маркированных лимфатических узлов) у 4 (6,7%) были выявлены лимфогенные метастазы. Важное значение в реализации возможности лимфогенного распространения микрокарциномы имеет проникновение опухолевых эмболов в лимфатические сосуды шейки матки. При такой ситуации вероятность нахождения регионарных метастазов практически не отличается от частоты метастазирования рака шейки матки стадии IB. Эти обстоятельства необходимо учитывать при планировании лечения.

Вопрос о возможном влиянии гистологического строения опухоли и особенно степени ее дифференцировки на потенции к лимфогенному метастазированию остается спорным.

Wentz с соавт. считают, что мелкоклеточные низкодифференцированные опухоли более агрессивны: они быстрее прорастают в параметральную клетчатку и метастазируют. Воtella-Llusia с соавт.  установили значительное увеличение частоты лимфогенных метастазов у больных низкодифференцированным и железистым раком шейки матки. Имеется большая группа исследований, в которых не было выявлено существенного влияния гистологического строения опухоли на особенности прямого роста и метастазирования. Была выявлена тенденция к увеличению частоты лимфогенного метастазирования у больных железистым (19,6%) и особенно низкодифференцированным раком (23,0%) по сравнению с плоскоклеточным (16,6%).

Анализ данных литературы и собственных наблюдений указывает на существенные расхождения в оценке влияния гистоструктуры опухоли на частоту лимфогенного метастазирования. Указанные противоречия могут быть объяснены относительной независимостью отдельных признаков прогрессии опухоли: снижение дифференцировки не обязательно сочетается с увеличением скорости роста и частоты метастазирования. Кроме того, следует учитывать, что метастазирование является функцией времени, поэтому при длительном существовании сравнительно более медленно растущих высокодифференцированных опухолей его частота может нарастать. Но, по всей вероятности, чаще встречается противоположная ситуация, когда более агрессивные низкодифференцированные опухоли быстрее растут и метастазируют. Наконец, как было показано в предыдущей главе, потенции опухоли к метастазированию в значительной мере определяются состоянием противоопухолевого иммунитета. При выраженной лимфоидной инфильтрации первичной опухоли и гиперплазии лимфоидной ткани в лимфатических узлах частота регионарных метастазов снижается независимо от гистоструктуры и степени дифференцировки опухоли.

Локализация опухоли шейки матки в некоторой степени связана с ее гистологическим строением. Частота железистого рака при локализации опухоли в шеечном канале существенно выше, чем при опухолях эктоцервикса. Вместе с тем при раке шеечного канала железистые формы составляют немногим более трети, тогда как плоскоклеточные — почти половину наблюдений.

Lange не отметил каких-либо существенных особенностей метастазирования в зависимости от локализации опухоли на передней или задней губе шейки матки. Большее значение в этом плане имеет расположение опухоли в шеечном канале, либо разрушение всей шейки матки. В наших наблюдениях при опухолях, строго ограниченных эктоцервиксом, лимфогенные метастазы были выявлены в 13,7%, при изолированном поражении шеечного канала — в 17,9%, а при тотальном поражении шейки — в 23,1%- Можно заключить, что частота лимфогенного метастазирования несколько увеличивается при расположении опухоли в шеечном канале, но более существенно — при поражении всей шейки матки. В последнем случае на передний план выдвигается уже не первичная локализация, а степень местного распространения.

Существенное влияние на частоту лимфогенного метастазирования оказывает анатомическая форма роста опухоли. Различные анатомические формы опухоли отражают динамику ее роста — нередко экзофитные опухоли в процессе своего развития переходят в эндофитные и смешанные. Быстрее и чаще метастазирует так называемый «пробуравливающий» тип эндофитной формы роста, при котором слизистая оболочка не изменена, а влагалищная часть шейки матки резко увеличена, плотна, «бомбирована». У больных с эндофитной формой роста лимфогенные метастазы встречаются значительно чаще, чем с экзофитной.

Из общего числа 414 оперированных в нашей клинике больных частота нахождения лимфогенных метастазов при экзофитных опухолях составила 13,3%, а при эндофитных и смешанных (26,2%)—в два раза чаще, при статистически существенном различии (р<0,002).

При раке шейки матки отсутствуют прямые доказательства существенного влияния возраста на частоту лимфогенного метастазирования. Во всяком случае, мы не получили подтверждения известного суждения  о повышении частоты лимфогенных метастазов у больных молодого возраста. Скорее наоборот, у больных старших возрастных групп была отмечена тенденция к нарастанию прогностически неблагоприятных признаков первичной опухоли (эндофитной формы роста, железистого и особенно низкодифференцированного рака). Частота обнаружения метастазов в тазовых лимфатических узлах оказалась примерно одинаковой в различных возрастных группах. Исключение составили наблюдения сочетания рака шейки матки и беременности. По данным, из числа 61 больной I клинической стадии, установленной до операции, метастазы в удаленных лимфатических узлах были выявлены у 21. Это в два раза выше, чем при раке шейки матки без сочетания с беременностью.

В конкретных клинических наблюдениях отмечается сочетание различных факторов, благоприятных или неблагоприятных в отношении потенции опухоли к метастазированию. Так, при небольших высокодифференцированных плоскоклеточных опухолях с поверхностной инвазией, локализующихся в эктоцервиксе, вероятность нахождения регионарных метастазов не превышает 10—13%. И, наоборот, при эндофитных опухолях больших размеров с глубокой инвазией в подлежащие ткани, аденокарциноме и низкодифференцированном раке, расположенных в шеечном канале или разрушающих всю шейку матки, можно ожидать поражения тазовых лимфатических узлов у каждой 3—4-й больной.

Значение лимфогенного метастазирования в клиническом течении рака шейки матки многообразно: рост регионарных метастазов сам по себе нередко приводит к несовместимым с жизнью нарушениям. Кроме того, поражение тазовых лимфатических узлов может обусловить переход от местно-регионарного распространения к отдаленному метастазированию.

Метастазирование рака шейки матки по данным аутопсий

Представление о клиническом течении рака шейки матки было бы неполным без анализа данных патологоанатомических вскрытий. В результате этих исследований представляется возможным получить дополнительные сведения об особенностях прямого роста опухоли, ее регионарного и отдаленного метастазирования, составить объективное суждение об основных причинах, обусловивших летальный исход заболевания.

В настоящем  представлены результаты патологоанатомических вскрытий 150 больных, умерших от рака шейки матки. Были сопоставлены данные историй болезни и протоколов аутопсий, когда на секции были обнаружены опухоль или ее метастазы.

При анализе непосредственных причин летальных исходов необходимо учитывать, что в настоящее исследование не были включены больные, умершие от осложнений лечения. Между тем эта причина смерти является нередкой. Если летальность после хирургического вмешательства сведена до минимума, то применение источников высоких энергий в последние годы вызвало некоторое повышение тяжелых осложнений и смертельных исходов после лучевой терапии при излеченной первичной опухоли. По сводным данным 5 крупных прозектур ФРГ, собранным Rieber, из общего числа 1000 аутопсий в 200 смерть больных раком шейки матки была обусловлена осложнениями лечения. Из числа 310 больных, умерших после лучевого лечения, в 8,6% опухоли или ее метастазов выявлено не было, а смерть наступила от лучевых стриктур мочеточников или ректосигмоидного отдела кишки.

Из общего числа 150 больных 64 поступили в стационар по поводу. рецидива заболевания после сочетанного лучевого или комбинированного лечения, а 86 — ранее не лечились. Средняя продолжительность жизни 86 нелеченых больных, считая от появления симптома маточного кровотечения, составила 15,4 мес.

У 19 умерших (12,6%) на секции не было выявлено ни регионарных, ни отдаленных метастазов. Летальный исход был обусловлен значительным местным распространением первичной или рецидивной опухоли в малом тазу со сдавлением мочеточников или образованием пузырно-влагалищных и прямокишечно-влагалищных свищей. Эти данные подчеркивают значение прямого роста опухоли в клиническом течении рака шейки матки. В остальных наблюдениях (131—87,4%) имелись регионарные и отдаленные метастазы (табл.).

Локализация метастазов рака шейки матки по данным 150 аутопсий

Локализация метастазов	Число 1 наблюдений	М±т	Локализация метастазов	Число наблюдений	М±т
Тазовые	120	80,0±3,3	Паховые	8	5,3 + 1,8
лимфоузлы			лимфоузлы
Поясничные	25	16,7±3,0	Надключичные	7	4,7 + 1,7
лимфоузлы			лимфоузлы
Легкие	37	24,7 + 3,5	Брюшина	8	5,3+1,8
Печень	27	18,1 ±3,1	Тонкая кишка	5	3,3+1,5
Кости	7	4,7±1,7	Яичник	8	5,3+1,8
Почки	6	4,0 ±1,6	Вульва	2	1,4+0,9
Головной мозг	1	0,7±0,2	Молочная железа	1	0,7+0,7

Лимфогенные метастазы отмечены в 83,3%, а их отсутствие— только в 16,7% наблюдений. Как и следовало ожидать, выявлена наибольшая частота метастазов в лимфатических узлах таза (80,0%). В 20 наблюдениях (13,3%) они сочетались с поражением поясничных узлов. Метастазы в поясничных узлах без одновременного поражения тазовых отмечены всего в 5 наблюдениях (3,3%). Во всех случаях метастазы в паховых и надключичных узлах не были изолированными — они сочетались с поражением лимфатических узлов малого таза. У 81 больной (54,0%) опухолевый процесс был ограничен пределами малого таза. Отдаленные метастазы отмечены в 46,0% наблюдений, но они, как правило, сочетались с поражением тазовых и поясничных лимфатических узлов. Изолированные отдаленные гематогенные метастазы имелись всего в 4,0% наблюдений.

Отсюда можно заключить, что у большинства больных рак шейки матки длительное время остается локализованным в малом тазу, а в половине наблюдений успевает привести к летальному исходу без образования отдаленных метастазов. Ведущие пути распространения — прямой рост и лимфогенное метастазирование, которые в терминальной фазе заболевания сочетаются с гематогенными метастазами. Чаще всего наблюдались метастазы в легкие, печень и кости.

Поражение поясничных лимфатических узлов в каждых 4 из 5 наблюдений сочеталось с гематогенными метастазами. Это подтверждает положение о важном значении лимфо-венозных анастомозов в поясничных лимфатических узлах в развитии отдаленных метастазов рака шейки матки.

Изолированные метастазы в малом тазу отмечались чаще у нелеченых больных по сравнению с умершими от прогрессирования заболевания после лечения. И, наоборот, гематогенные отдаленные метастазы несколько чаще были выявлены у больных, получавших ранее сочетанное лучевое лечение.

Представленные данные убедительно показывают, что поражение тазовых лимфатических узлов — один из ведущих факторов, определяющих неблагоприятное клиническое течение и исходы лечения.

Большой интерес представляет «хронология» лимфогенного метастазирования. Так, в настоящем исследовании при микрокарциноме метастазы в тазовых лимфатических узлах были выявлены в 6,7% наблюдений, при I клинической стадии — в 17,8%. По собранным нами сводным данным литературы, регионарные метастазы при II и III стадиях отмечаются соответственно в 20—30% и 40—50%. Наконец, как видно из только что приведенных сведений, метастазы в тазовых лимфатических узлах, по данным аутопсий, были выявлены в 80%. Можно прийти к заключению о нарастании частоты лимфогенного метастазирования по мере роста и прогрессирования первичной опухоли.

В изученных нами 150 наблюдениях ведущим осложнением было сдавление мочеточников на двух уровнях: параметральными инфильтратами и конгломератами в области тазовых узлов или метастазами в поясничных лимфатических узлах. В результате в 75% наблюдений была отмечена гнойная инфекция мочевых путей, а в 22% непосредственной причиной смерти была уремия. Истощение и интоксикация были отмечены в 59,3%, перитонит — в 8,0%.

Не будет преувеличением считать, что в большинстве случаев рак шейки матки «убивает чужими руками», причем ведущая роль принадлежит тяжелым осложнениям со стороны мочевых путей.

В отличие от многих локализаций злокачественных опухолей, при которых отмечается быстрое проявление роста и сочетание различных вариантов метастазирования (например, при злокачественных опухолях яичника), рак шейки матки у большинства больных отличается «ортодоксальным» клиническим течением. Эволюция дисплазии и са in situ приводит к формированию гистоструктуры инвазивного рака. Вслед за этим происходит дальнейшее развитие (прогрессия) инвазивного рака, которое может привести к снижению дифференцировки опухоли и увеличению скорости ее роста.

Следующим этапом является местно-регионарное распространение, причем темп развития этого процесса высокий. Для прямого роста опухоли наиболее характерна инфильтрация кардинальных, пузырно-шеечных и крестцово-маточных связок, влагалища, тела матки, а в далеко зашедших случаях — мочевого пузыря и прямой кишки. Инфильтрация окружающих тканей значительно суживает возможность применения хирургического лечения и оказывает неблагоприятное влияние на прогноз.

Возникновение регионарных метастазов знаменует важный поворотный момент в клиническом течении заболевания. Следует все же учитывать, что метастазы в регионарных лимфатических узлах у многих больных остаются локализованными сравнительно длительное время, что обеспечивает положительное прогностическое значение их удаления. Возникновение ортоградных метастазов в поясничных узлах и ретроградных — в паховых свидетельствует о широкой лимфогенной диссеминации. При поражении поясничных узлов, как правило, начинается гематогенное метастазирование.

Такова последовательность клинического течения рака шейки матки: от дисплазии и карциномы in situ — к инвазии в строму, местно-регионарному и отдаленному метастазированию и смерти от рака. В пределах этих общих особенностей возможны значительные индивидуальные колебания, в результате чего у некоторых больных отмечается сравнительно медленное развитие заболевания, а у других — «острое», крайне неблагоприятное клиническое течение.

Принципиально важная закономерность заключается в том, что дисплазия и преинвазивный рак имеют сравнительно большой латентный период до перехода в инвазивный рак. Это открывает широкие возможности для успешных профилактических мер. На этапе местно-регионарного распространения исключительное значение приобретает диагностика особенностей первичной опухоли и регионарных лимфатических коллекторов, что позволяет более точно классифицировать заболевание по стадиям и системе TNM и выбрать рациональную методику лечения, адекватную степени распространения опухоли.

Далее было проведено сопоставление иммуноморфрлогических особенностей первичной опухоли и регионарных лимфатических узлов с показателями, характеризующими состояние клеточного иммунитета. Установлено, что в группе больных без метастазов выраженная клеточная инфильтрация стромы опухоли совпадает с положительными результатами РГЗТ с опухолевым антигеном в 74,4%, а с туберкулиновым антигеном — в 90,9%. При скудной инфильтрации стромы указанные совпадения отмечены соответственно в 53,3% и 63,1%. Примерно в таких же соотношениях совпал клеточный тип реакции лимфатических узлов с положительными результатами РГЗТ.

Результаты РБТ и РОК также совпали с морфологическими особенностями стромы опухоли и реакцией лимфатических узлов. Наибольшие значения этих тестов отмечены при выраженной клеточной инфильтрации стромы опухоли и реакции лимфатических узлов по клеточному типу, а наименьшие — у больных со скудной инфильтрацией стромы и реакцией лимфатических узлов по гуморальному и смешанному типам.

Можно прийти к заключению, что описанные изменения в строме опухоли и тканях лимфатических узлов можно расценивать как иммунологические показатели, поскольку они у одних и тех же больных коррелируют с результатами реакции гиперчувствительности замедленного типа (РГЗТ) и показателями функциональной активности лимфоцитов. Сопоставление результатов комплексного иммуноморфологического обследования позволяет оценить потенции опухоли к лимфогенному метастазированию, что необходимо учитывать при лечении больных раком матки.

Результаты лечения и рецедивы

Проблемы метастазирования, редидивирования, изучение отдаленных результатов лечения и прогнозирования у больных раком матки тесно связаны между собой. Неизменно выявляется общая закономерность: сходное влияние отдельных свойств опухоли на частоту метастазирования, редидивирования и неуспехи лечения. Существуют, однако, различные методологические подходы при оценке этих показателей. Изучение отдаленных результатов лечения предполагает главным образом сравнение достаточно представительных групп больных, у которых при прочих равных условиях (это допущение, разумеется, приблизительное) были применены различные методы лечения или их варианты. При анализе редидивирования в более «чистом виде» рассматриваются причины неудачных исходов лечения, локализация и время клинического проявления рецидивов, меры их предупреждения и лечения. Наконец, научное прогнозирование далеко не однозначно анализу отдаленных результатов — оно заключается в изучении неповторимой совокупности особенностей организма, опухоли и адекватности проведенного лечения у каждой больной и в их комплексной оценке.

Достижение стойкого клинического излечения больных раком матки обеспечивается адекватными воздействиями на первичную опухоль и анатомическую зону ее местно-регионарного распространения. Как образно писал Н. Н. Петров, рецидивы обычно возникают вскоре после операции или лучевой терапии и являются по существу простым продолжением роста опухоли, успевшей войти в силу после оперативного или лучевого повреждения.

А. И. Серебров (1968) определяет рецидив как возврат болезни (опухоли) после радикального лечения независимо от места ее вторичной локализации. Автор разделяет рецидивы на местные и метастатические.

Е. В. Трушникова (1974) классифицирует рецидивы рака шейки матки на четыре группы:

1) местные;

2) параметральные;

3) комбинированные (сочетание местных и параметральных поражений);

4) метастатические.

Очевидно, что местные и параметральные рецидивы после лучевого лечения больных раком матки наступают вследствие того, что часть раковых клеток осталась жизнеспособной. Равным образом и после хирургического лечения могут быть оставлены метастазы в регионарных или отдаленных лимфатических узлах. И лишь спустя некоторое время, когда рост раковых клеток сформирует опухолевый узел, доступный для пальпации, клиницист сможет поставить диагноз «рецидив». Если к тому же отсутствует интервал субъективного и объективного благополучия (обычно измеряемый 6 мес.), то следует говорить не о «рецидиве», а о первично неизлеченной поражении, «процидиве».

Наибольшая частота клинического проявления рецидивов приходится на первые два года после окончания лечения. Поздние рецидивы (спустя 5 и более лет после излечения) развиваются значительно реже.

Все авторы сходятся в мнении, что до 70% всех рецидивов рака шейки матки после хирургического, комбинированного или лучевого лечения локализуется в области таза.

С целью уточнения причин возникновения рецидивов мы подвергли анализу клинические данные, касающиеся 1865 больных раком шейки матки. 414 из них подверглись хирургическому или комбинированному лечению, а 1451 — сочетанному лучевому.

Пятилетние результаты хирургического, комбинированного и сочетанного лучевого лечения 1865 больных раком шейки матки в сопоставлении со стадией заболевания

(1951—1968 гг.)

Стадия		X		Живы (сроки в годах)
	Метод лечения	Общее число больных	1	2	3	4	5
I	Хирургический и комбинированный	414	380 91,8+1,3	360 86,9+1,7	349 84,3+1,8	343 82,9+1,9	337 81,4+1,9
I	Сочетанный лучевой	361	341 94,5+1,2	315 87,3+1,8	306 84,8+1,9	291 80,6+2,1	286 79,2+2,1
II	Сочетанный лучевой	836	695 83,1±1,3	625 74,8+1,2	568 67,9+1,6	546 65,3+1,6	525 62,8+1,7
III	Сочетанный лучевой	254	167 65,7+3,0	135 53,1+3,1	110 43,3+3,1	99 39,0+3,1	94 37,0+3,0
Все стадии	Все методы	1865	1583 84,9+0,8	1435 76,9+1,0	1333 71,5+1,0	1279 68,6+1,1	12421 66,6+1,1

Из общего числа 1865 больных раком шейки матки I, II, III стадий пятилетнее излечение было достигнуто у 1242 (66,6% ±1\1), что не уступает результатам ведущих онкологических центров.

Частота рецидивов после лечения больных раком шейки матки I стадии составляет 15—18%; II стадии — 30—35%; III —-55—60%.

Показательны результаты изучения рецидивов после комбинированного лечения больных раком шейки матки I стадии. Из общего числа 414 больных 337 (81,4%) были здоровы 5 и более лет; 70 умерли от рецидива заболевания, а 7 — от интеркуррентных заболеваний. Из 70 больных локализацию рецидивов удалось уточнить у 63. К моменту выявления прогрессирования заболевания у 45 были отмечены инфильтраты в параметриях у стенок таза, у 6 — в культе влагалища, у 5 — метастазы в поясничных лимфатических узлах, у 4 — в легких, у 2 — в надключичных лимфатических узлах и у 1 — в костях черепа. Неудачи комбинированного лечения обусловливаются главным образом неадекватностью хирургических и лучевых воздействий в пределах анатомической зоны опухоли и значительно реже — отдаленными метастазами.

Несколько лучшие результаты лечения достигнуты при плоскоклеточном раке по сравнению с железистым и низкодифференцированным, при экзофитных опухолях по сравнению с эндофитными и смешанными. Эти различия становятся более заметными при небольших размерах опухоли и особенно при поверхностной инвазии в строму. Если сопоставить полученные результаты с частотой лимфогенного метастазирования при

Сопоставление 5- и 10-летних результатов хирургического и комбинированного лечения больных раком шейки матки с состоянием регионарных лимфатических узлов различных особенностях первичной опухоли, то нетрудно убедиться в общей тенденции этих показателей.

Состояние регионарных лимфатических узлов	Общее число больных	Живы 5 лет		Общее число больных	Живы 10 лет
		число больных	М±т		число больных	М±т
Без метастазов ...... С метастазами......	340 74	298 39	87,6± 1,7  52,7 ± 5,7	250 57	200 26	80,0±6,4 45,6 ± 6,5
Всего ...	-414	337	81,4± 1,9	307	226	73,6±2,5

В группе больных без регионарных метастазов почти 9 из каждых 10 больных были здоровы 5 и более лет, тогда как при поражении регионарного лимфатического аппарата это отмечалось немногим более чем в половине наблюдений.

Нельзя все же не обратить внимания на тот факт, что и среди 340 больных без регионарных метастазов 42 (13,4%) не дожили до 5-летнего срока наблюдения. У 20 из них рецидивы были выявлены в малом тазу, у 4 — в культе влагалища, у 7 — имелись отдаленные метастазы. Можно думать, что в ряде случаев повышение радикальности операции могло бы положительно сказаться на отдаленных результатах.

Особое внимание привлекают 7 больных с отдаленными метастазами в поясничных лимфатических узлах и легких — без признаков прогрессирования заболевания в области малого таза. Скорее всего уже к моменту операции у них имелись микрометастазы опухоли в отдаленных органах. Возможна и диссеминация опухолевых клеток во время самой операции. При этом некоторые клиницисты не без теоретических оснований полагают, что удаление регионарного лимфатического аппарата, осуществляющего барьерную роль, ослабляет иммунологические противометастатические силы организма.

Приведем некоторые практические соображения. Во-первых, 5- и 10-летние результаты лечения больных без регионарных метастазов весьма благоприятны. Это говорит о том, что проявление «взрывной» способности рака к метастазированию после лимфаденэктомии, подтвержденное в ряде экспериментальных работ, в клинике уже не правило, а редкое исключение. Во-вторых, оставление метастазов в регионарных лимфатических узлах, по нашему глубокому убеждению, неминуемо приводит к смерти. Могут быть исключительные случаи, когда больные с регионарными метастазами длительное время находятся в состоянии клинической стабилизации процесса. Но совокупность сведений о последовательности событий в клиническом течении рака шейки матки говорит о том, что такая возможность маловероятна.

Все изложенное позволяет высказать мнение, что, хотя регионарная лимфаденэктомия с теоретических позиций и уязвима, в клинике пока лет достаточных оснований для отказа от этого метода при хирургическом лечении большинства больных.

Радикальные операции позволили излечить 52,7% больных с регионарными метастазами. Это веский довод в пользу лимфаденэктомии; он опровергает представление о безнадежном прогнозе у больных с лимфогенными метастазами. Именно в этих случаях решающую роль играет радикальное удаление лимфатических узлов. Примечателен и другой факт: при одиночных метастазах исходы лечения (79,3% 5-летних излечений) не ниже, чем у больных без поражения тазовых лимфатических узлов. Своевременное удаление одиночных метастазов, когда опухолевый процесс еще ограничен местно-регионарным распространением, обеспечивает не только высокие, но и стойкие 5- и 10-летние результаты лечения.

Совсем иная ситуация наблюдается при множественных метастазах. Мало того, что 5 лет прожили только 30% больных; в последующие годы эта цифра снижается, а к 10 годам равняется только 21,2.%. Из 40 больных с множественными метастазами у 22 они были обнаружены в двух узлах, из них 11 прожили 5 лет. Наконец, из 18 больных с метастазами в трех и более узлах 17 умерли от прогрессирования заболевания, которое чаще всего проявлялось сочетанием инфильтратов в малом тазу с отдаленными метастазами.

Совокупность представленных данных свидетельствует о том, что при множественных метастазах в тазовых лимфатических узлах у большинства больных к началу лечения уже имеются отдаленные лимфогенные или гематогенные метастазы. Поэтому хирургические и лучевые воздействия, направленные на анатомическую зону опухоли, не решают основных проблем лечения — они оказались неадекватными истинному распространению опухолевого процесса.

При анализе отдаленных результатов сочетанного лучевого лечения и особенностей рецидивирования необходимо учитывать, что уже к моменту поступления в стационар у многих из этих больных имелись регионарные метастазы. От стадии к стадии результаты лучевого лечения снижаются в среднем на 20%. Пятилетние результаты лечения больных каждой стадии равны примерно 100% минус частота лимфогенного метастазирования при этой стадии. Надо полагать, что не излечиваются главным образом больные с регионарными метастазами. Это общее правило имеет ряд исключений. Прогрессирование заболевания может быть обусловлено другими причинами: местным рецидивом, обусловленным прямым ростом опухоли, и реже — изолированными гематогенными метастазами. Кроме того, не исключена возможность излечения некоторых больных с лимфогенными метастазами лучевыми методами. Если бы это было не так, то частота рецидивов после лучевого лечения была бы выше, чем частота лимфогенного метастазирования при каждой стадии. Можно также предположить, что у некоторых больных лимфогенные метастазы не излечиваются, но длительное время находятся в состоянии стабилизации (так называемые «дремлющие метастазы»), Эта возможность, хотя и может быть теоретически объяснена, на самом деле встречается крайне редко.

Основная локализация процесса при рецидивах после лучевого лечения рака шейки матки всех стадий — это тазовые лимфатические узлы и латеральные отделы связочного аппарата матки. При I и IIА (вагинальный вариант) стадиях местные рецидивы составили всего 5,6%, а при IIB (параметральный вариант) и III — 12%. Местные рецидивы возникли у больных эндофитными «пробуравливающими» формами или при раке шеечного канала с нераспознанным переходом на тело матки (что обусловило неправильное распределение лучистой энергии в пространстве).

В большинстве остальных наблюдений клиника рецидива характеризовалась появлением плотного инфильтрата у основания главных (кардинальных) и крестцово-маточных связок или симптомами метастазов в области тазовых лимфатических узлов. Частота возникновения рецидивов после лучевого лечения повышается при неблагоприятных сочетаниях факторов, характеризующих первичную опухоль: локализация в шеечном канале, эндофитная форма роста, снижение дифференцировки. Важное значение имеет вариант местно-регионарного распространения. Так, отмечена более высокая частота местных и регионарных рецидивов при параметрально-вагинальном варианте II стадии по сравнению с вагинальным или параметральным. У больных III стадии неуспехи лечения чаще всего отмечались при изолированных метастазах в нижней трети влагалища. Из 15 больных 14 были выписаны в состоянии клинического выздоровления. Тем не менее здоровы 5 лет были только 2 из них, в то время как у 6 в течение первого года наблюдения были выявлены метастазы в легких, а у 6 — параметральные инфильтраты.

Регионарные рецидивы обычно приводят к неблагоприятному исходу лечения до истечения 5-летнего срока наблюдения. Поэтому при поздних рецидивах (после 5 лет наблюдения) процесс крайне редко локализуется в области регионарных лимфатических узлов. По данным нашей клиники, он чаще всего обнаруживается на слизистой оболочке влагалища, непосредственно в зоне внутриполостной кюритерации. В связи с этим допускается возможность, что указанные поражения— не рецидивы, а первично множественные опухоли, возникшие на фоне поздних лучевых повреждений.

Изучение эффективности сочетанной лучевой терапии позволило установить, при каких значениях суммарной поглощенной дозы в точках А и В и времени лечения достигаются более благоприятные исходы. Выявленные дозно-временные соотношения можно условно считать оптимальными при различных вариантах распространения опухоли. Оптимальное время лечения больных всех стадий составило 40—60 дней, тогда как оптимальные поглощенные дозы значительно варьировали не только от стадии к стадии, но и в пределах одной стадии. Здесь важно заметить, что один из основных принципов индивидуализации лучевого лечения заключается в том, что поглощенная доза в точках А и В заранее не предрешена. Она определяется в каждом конкретней наблюдении в зависимости от регресса опухоли и достижения клинического излечения.

Понятие «оптимальные условия лучевого лечения» следует понимать как условные, границы терапевтического интервала, в пределах которого можно ожидать более благоприятные результаты. В ряде клинических ситуаций эти условия могут быть с успехом изменены.

Клинический опыт показывает, что при значительном увеличении суммарных поглощенных доз увеличивается частота осложнений и рецидивов заболевания.

При анализе 5- и 10-летних результатов лечения была выявлена их прямая зависимость от того, проводилось ли лечение в оптимальных условиях (табл.).

Сопоставление 5- и 10-летних результатов сочетанного лучевого лечения больных раком шейки матки с оптимальными и неоптимальными условиями его проведения

			Живы 5 лет		Живы 10 лет
Стадия	Условия лечения	Общее число больных	число больных	М+т	число больных	М+т
I	Оптимальные: тА—7000—10000	167	146	87,4 ± 2,5	137	82,0±3,3
	тВ—4000—4500 Неоптимальные	97	70	72,1 ±4,5	66	68,0±4,7
п	Оптимальные: тА—7000—11000	276	199	72,1 ±2,6	179	64,8±2,8
	тВ—4000—5000 Неоптимальные	232	114	49,1 + 3,2	100	43,1 ±3,2
in	Оптимальные: тА—9000—12000	52	32	61,5±6,7	26	50,0 ± 6,9
	тВ—4000—6000 Неоптимальные	78	23	29,4 ± 5,1	15	19,2±4,4
	Всего ...	902	584	64,7+2,8	523	57, 9±3,2

При всех стадиях 5- и 10-летние результаты лечения, проведенного в оптимальных условиях, решительно превосходят итоги терапии в неоптимальных условиях. В большинстве случаев лучевое лечение в неоптимальных условиях проводится из-за нарушения его ритма, вызванного осложнениями (обострение воспалительных процессов, лейкопения, анемия и т. д.).

Проведенный анализ выявил интересный факт: оптимальные дозы в точке В почти не отличаются при I, II и III стадиях. Это можно объяснить относительной резистентностью лимфогенных метастазов к облучению. Так, из 11 больных I стадии, получивших в точке В менее 3000 рад, 6 умерли в течение первых двух лет наблюдения. У 5 из них были диагностированы метастазы в регионарных лимфатических узлах. Неуспехи лечения, обусловленные регионарными метастазами, наблюдались и среди больных, получавших сочетанное лучевое лечение в оптимальных условиях, но встречались они значительно реже — всего у 8 из 21 умершей больной I стадии. Это, с одной стороны, подтверждает реальное существование относительной резистентности лимфогенных метастазов к облучению, а с другой — указывает на принципиальную возможность излечения части больных с лимфогенными метастазами при оптимальных условиях проведения сочетанного лучевого лечения. Такая же логика рас-суждений допустима и по отношению к больным II и III стадий, у которых частота регионарных метастазов и соответственно неудачных исходов лучевого лечения, особенно при неоптимальных условиях его проведения, значительно выше.

Не менее интересен факт стойкого излечения при оптимальных условиях терапии многих больных IIB и III стадий, при которых вероятность лимфогенного метастазирования особенно значительна. В связи с этим надо полагать, что резистентность лимфогенных метастазов к облучению относительна. Она в значительной мере обусловлена неоптимальным проведением лучевой терапии. Можно прийти к заключению, что дальнейшее усовершенствование и «оптимизация» лучевых методов позволит рассчитывать на снижение частоты рецидивов рака шейки матки.

Лечение рецедивов

Многие клиницисты, посвятившие свои исследования этому наиболее трудному разделу клинической онкогинекологии, пришли к пессимистическим заключениям. Отмечается, что в связи с поздней диагностикой рецидивов рака шейки матки, значительное распространение процесса часто не позволяет применить хирургические методы лечения, а повторное облучение обычно имеет паллиативный характер.

В работе Е. В. Трушниковой было продемонстрировано, что активное диспансерное наблюдение за больными после первичного лечения, применение комплекса методов клинической, морфологической и рентгенологической диагностики позволяют раньше выявлять первичную неизлеченность или рецидивы, что расширяет возможности их лечения.

При рецидивах рака шейки матки применяются хирургическое вмешательство, повторная лучевая терапия, химиотерапия.

Хирургическое лечение. Вопросы о показаниях к хирургическому вмешательству у больных с рецидивами рака шейки матки и его объеме остаются дискуссионными. Область применения этого метода ограниченна — операция в радикальном объеме технически невыполнима при параметральных инфильтратах, достигающих стенок таза, и биологически мало оправдана при отдаленных метастазах. Поэтому объектом хирургического вмешательства могут быть главным образом местные рецидивы с центральной локализацией процесса после лучевой терапии.

По данным, лучшие результаты были получены при хирургическом лечении местных рецидивов, когда процесс ограничен маткой или сводами влагалища. Применение расширенной гистерэктомии в этих случаях позволило достигнуть 5-летнего излечения у 15 из 55 выписанных после операции больных (27,4%). Результаты хирургического лечения больных рецидивами и первично неизлеченным раком шейки матки в значительной мере зависели от состояния регионарных лимфатических узлов. Из 24 больных с гистологически доказанными регионарными метастазами 5-летнее излечение было достигнуто только у 3.

В настоящее время в некоторых зарубежных клиниках накоплен значительный опыт такого обширного оперативного вмешательства, как экзентерация таза. При передней экзентерации таза расширенная гистерэктомия дополняется экстирпацией мочевого пузыря, при задней — прямой кишки, при тотальной — обоих этих органов. Идея и детальная разработка ультрарадикальной тазовой хирургии принадлежит выдающемуся американскому хирургу Brunschwig.

В первые годы основным показанием к этим операциям была IV стадия рака шейки матки (Т₄). Сочетанная лучевая терапия у этих больных неизбежно приводит к образованию свищей, причем малые дозы оказываются бесполезными, а большие — еще и вредными. Однако у больных IV стадией экзентерация таза оказалась неэффективной. Неизменно отмечалась большая операционная смертность, высокая частота тяжелых осложнений и прогрессирование заболевания в течение первого года после операции. Проведение таких обширных и опасных вмешательств с паллиативной целью не оправдано.

В настоящее время экзентерация таза применяется главным образом при центральных рецидивах после лучевого лечения больных раком шейки матки I и II стадии.

Противопоказания к операции возникают при таком распространении опухоли, которое исключает возможность ее радикального удаления. К ним относятся:

1) боли в области седалищного сплетения, которые обычно обусловлены сдавлением опухолевым инфильтратом;

2) прогрессирующий отек нижней копечиости из-за сдавления наружной подвздошной вены метастазами в лимфатических узлах;

3) сдавление мочеточников, гидронефроз или «немая почка», выявляемые при экскреторной урографии;

4) отдаленные метастазы, в том числе в поясничных лимфатических узлах;

5) ожирение в связи с повышением хирургического риска и техническими трудностями операции (Mattingly, 1967).

Brunschwig  сообщил о 5-летних результатах экзентерации таза у 548 больных с рецидивами рака шейки матки. От осложнений операции в течение первых 30 дней умерли 68 больных (12,4%.), а в более поздние сроки — 28 (5,1%). 120 больных (21,8%) были здоровы 5 и более лет. Автор пришел к выводу, что экзентерация таза при местных рецидивах «дает больным второй шанс выжить» и поэтому должна применяться более широко.

На практике  не встречали больных, которым эта операция была бы показана. При I, II и III стадиях экзентерация таза вообще не должна применяться, а при IV она не эффективна. Местные центральные рецидивы в нашей клинике — очень редкое исключение.

Во всех онкологических центрах, интенсивно занимающихся лучевой терапией рака шейки матки, центральные рецидивы сведены до минимума. Неудивительно, что эти авторы почти не находят показаний к экзентерации таза.

Опыт  показывает, что если рецидивная опухоль ограничена телом матки, то может быть выполнена ее экстирпация; при поражении шейки матки и прорастании в своды влагалища — расширенная гистерэктомия; при изолированных регионарных метастазах — попытка их удаления. В связи с минимальной частотой местных рецидивов после лучевого лечения, локализующихся на шейке матки или влагалищных сводах, опыт хирургического лечения этих больных в нашей клинике невелик. У 12 больных с центральными рецидивами, выявленными в течение первых двух лет после лучевой терапии, была выполнена операция (у 8 — по методу Вертгейма, у 4 — экстирпация матки с верхней третью влагалища). 7 больных здоровы более 5 лет.

Хирургическое лечение является методом выбора при увеличении тела матки после лучевого лечения рака шейки матки. Принято считать, что оно обусловлено скоплением жидкости в полости матки (мукометра, пиометра). Хотя такая возможность должна учитываться, анализ клинических данных позволил установить, что увеличение размеров матки и пиометра — вторичные проявления опухолевого роста. Из общего числа 25 таких больных у 13 был выявлен рецидив заболевания, у 11 — первично множественные опухоли тела матки (в 6 наблюдениях аденокарцинома эндометрия и 5 — смешанная мезодермальная опухоль матки), и только у 1 увеличение размеров матки и пиометра не были обусловлены опухолью. Для местных рецидивов в делом характерен более короткий интервал между лучевым лечением рака шейки матки и выявлением увеличения ее тела. Из 13 больных у 10 этот срок составлял менее 3 лет. Аденокарциномы тела матки возникли в период от 3 до 25 лет после окончания лечения, а смешанные мезодермальные опухоли — от 9 до 18 лет. Увеличение размеров матки при рецидивных опухолях было выражено в меньшей степени, чем при первично множественных. .

В ряде случаев из-за послелучевого стеноза верхней трети влагалища трудно получить гистологическое подтверждение диагноза. Если клиницист устанавливает увеличение тела матки после лучевого лечения,- то правильнее считать, что оно связано с ростом злокачественной опухоли, и не терять время на бесполезное выжидание. При чревосечении уточняется степень распространения опухоли и возможность удаления матки с придатками. Повторное облучение или химиотерапия в таких ситуациях бесперспективны. Из 13 больных с местными рецидивами рака шейки матки у 5 удалось выполнить экстирпацию матки — двое здоровы более 5 лет. Наиболее благоприятные результаты были достигнуты у больных первично множественным раком эндометрия: 5 из 6 больных здоровы от 3 до 8 лет. Несмотря на то, что у всех 5 больных смешанными мезодермальными опухолями удалось выполнить экстирпацию матки, в ближайшие месяцы после этого были выявлены множественные метастазы в легких.

При условии своевременной диагностики местного рецидива или первично множественной опухоли только хирургическое вмешательство может дать определенные надежды на благоприятный исход.

Наибольшие трудности возникают при хирургическом лечении регионарных рецидивов. Попытка их удаления может быть оправдана в немногих случаях. Необходимо с помощью лимфографии дифференцировать метастазы в тазовых лимфатических узлах от стелющихся параметральных инфильтратов и послелучевого фиброза; уточнить связь узлов с магистральными венами таза, что достигается применением флебографии. Тяжелое положение больных усугубляется тем, что они обычно обращаются по поводу выраженных симптомов регионарного рецидива: болей и отека нижней конечности. Если имеется выраженный болевой синдром (боли отмечаются по ходу седалищного нервного сплетения) и «синий» отек, операция противопоказана.

Из общего числа 10 больных, у которых удалось осуществить удаление лимфатических узлов, здоровы 5 и более лет всего трое. Нельзя не отметить чувства известного разочарования результатами этих трудных и опасных операций. Приходится признать, что ко времени клинических проявлений регионарных рецидивов у большинства больных имеется уже распространенный процесс, при котором хирургическое вмешательство может быть или технически невыполнимым, или неадекватным по своему объему. Значительно более оправдано удаление выявленных при лимфографии метастазов в лимфатических узлах до проявления их характерных симптомов у первичных больных раком шейки матки.

Лучевое лечение. При выборе метода лучевой терапии рецидивов рака шейки матки наибольшее значение имеют особенности первичного лечения, а также локализация и степень распространения процесса. Необходимо получить сведения об особенностях опухоли при первом поступлении, объеме оперативного вмешательства, гистологическом исследовании операционного препарата, локализации полей и суммарных поглощенных дозах послеоперационного облучения. При рецидивах после лучевого лечения желательно уточнить все особенности проведенной внутриполостной и дистанционной терапии. Лучевое лечение рецидивов более эффективно в тех случаях, когда оно ранее не применялось, либо было заведомо неадекватным (суммарные поглощенные дозы от внутриполостного и наружного облучения ниже их оптимального значения). В случаях неэффективного лучевого лечения, проведенного в полном объеме, отмечается выраженная радиорезистентность опухоли. Считается общепризнанным, что при повторном лучевом лечении желательно максимально изменить условия: источники и центрацию полей облучения, разовые дозы, ритм.

У больных с рецидивами после лучевого лечения, ограниченными шейкой матки и влагалищными сводами, повторное облучение малоэффективно и связано с высоким риском образования пузырно-влагалищных и прямокишечно-влагалищных свищей. В этих случаях рациональнее хирургическое лечение.

При послеоперационных рецидивах в культе влагалища применяется внутриполостная кюри-терапия путем приложения радиоактивных препаратов к опухоли. В случаях, если после операции или лучевого лечения выявляются метастазы в нижних ²/3 влагалища, также осуществляется эндовагинальная кюри-терапия, при этом наиболее рационально помещение аппликаторов в маске, которая строго соответствует анатомическим особенностям влагалища и форме роста рецидивного узла. При регионарных рецидивах применяется наружное облучение, а у больных с одновременным поражением влагалища и параметральными инфильтратами — сочетанное лучевое лечение.

Чаще всего встречаются и хуже всего поддаются повторному дистанционному облучению регионарные рецидивы. Непременным условием является рациональное формирование дозных полей, что достигается с помощью лимфографии. Считается предпочтительным применение мегавольтного облучения.

Отдаленные результаты лучевого лечения рецидивов рака шейки матки колеблются в пределах 10—15%. Несколько лучшие результаты были получены в нашем институте при лучевом лечении местных и регионарных рецидивов, возникших после лечения больных раком шейки матки I стадии: 18 из 78 больных прожили более 5 лет. Отдаленные результаты оказались лучше при центральных рецидивах в верхней половине влагалища и параметриях (в близких к шейке отделах) по сравнению с инфильтратами у стенок таза. Отмечена тенденция к улучшению результатов при более позднем возникновении рецидивов после первичного лечения. Авторы пришли к заключению, что повторное лучевое лечение не противопоказано при условии индивидуализации методики и изменении физических характеристик.

Принципиальный интерес представляет вопрос об оптимальных дозах при повторном облучении. Было установлено, что лишь использование достаточно больших суммарных поглощенных доз, подводимых к рецидивному очагу, может привести к длительному излечению. Показательно, что из 18 больных, проживших после лечения рецидива 5 и более лет, у 17 очаговая поглощенная доза была более 4000 рад.

Таким образом, у некоторых больных при своевременном выявлении рецидивов и индивидуализации методики лучевая терапия сопровождается клиническим эффектом.

Химиотерапия. Рак шейки матки относится к числу опухолей, при которых применение лекарственного лечения не позволило пока добиться существенного эффекта.

Особое значение имеет сочетание двух неблагоприятных факторов — резистентности опухоли к химиотерапевтическим агентам (весьма выраженной при раке шейки матки) и токсичности препаратов.

Резистентность опухоли, в свою очередь, обусловлена целым рядом обстоятельств. В процессе прогрессии возникают клоны раковых клеток, потерявшие чувствительность к противоопухолевым препаратам. В наиболее «старой» центральной части опухоли закономерно отмечается ухудшение кровоснабжения, что

затрудняет проникновение в нее лекарственных средств. Это в еще большей степени справедливо по отношению к лимфогенным метастазам и параметральным рецидивам рака шейки матки. Положение усугубляется у больных, перенесших лучевое лечение. В этих случаях фиброз тканей малого таза приводит к облитерации кровеносных и лимфатических сосудов. Кроме того, после сочетанной терапии рака шейки матки резервы костномозгового кроветворения обычно уже невелики, что затрудняет проведение последующей химиотерапии в адекватных дозах.

Принципиально доказано, что если при экспериментальной химиотерапии удается разрушить даже 99% раковых клеток, то оставшиеся через непродолжительное время продолжают свой рост. Это обстоятельство диктует необходимость проведения повторных курсов химиотерапии, смены или комбинации препаратов, режимов введения и дозировок. Такая «массивная» химиотерапия может повлечь за собой возникновение тяжелых осложнений. Другая опасность химиотерапии, на которую обратили внимание в последние годы,— это способность многих препаратов угнетать противоопухолевый иммунитет организма. Иммуно-депрессивное действие особенно выражено при химиотерапии алкилирующими агентами и антиметаболитами. Они могут вызвать атрофические изменения лимфоидной ткани в лимфатических узлах, селезенке и костном мозге. При возникновении иммунологической толерантности подавляется синтез антител к опухолевым антигенам, что, по всей вероятности, приводит к прекращению ремиссии. Оптимальная химиотерапия, по современным представлениям, должна осуществляться наиболее специфическими для данной опухоли препаратами, причем противоопухолевый эффект не должен сочетаться с существенным подавлением иммунных механизмов. Можно прийти к заключению о существовании целого ряда теоретических предпосылок желательности сочетания химиотерапии с иммунотерапией.

Treford  суммировал данные клиник США о применении различных химиотерапевтических средств у больных рецидивами и метастазами рака шейки матки. Из общего числа 645 больных объективная ремиссия отмечена у 148 (22,9%), а субъективная — у 153 (23,7%).

Отмечена низкая эффективность таких алкилирующих средств, как тиоТЭФ и этимидин, а также алкалоидов — винбластина и винкристина. Надо полагать, что их дальнейшее применение у больных раком шейки матки мало обосновано. Назначение антиметаболитов — 5-фторурацила и метотрексата — лишь у небольшой части больных приводило к объективному улучшению. Более эффективными оказались алкилирующие препараты циклофосфамид и применяемый за рубежом тренимон.

Опыт применения противоопухолевых антибиотиков сравнительно невелик, что затрудняет оценку их действия. В частности, определенные надежды возлагаются на японский препарат блеомицин в связи с его избирательным накоплением в многослойном плоском эпителии.

Опыт многих клиник показал, что при химиотерапии рецидивов и метастазов рака шейки матки отсутствуют достоверные наблюдения полного регресса опухоли и 5-летнего излечения. Вместе с тем применение некоторых препаратов приводит к объективному улучшению, облегчает состояние больных и, по-видимому, увеличивает продолжительность жизни. Об этом свидетельствует и опыт нашей клиники по применению алкилирующих агентов и противоопухолевых антибиотиков. Продолжительность жизни оказалась несколько большей, чем в группах больных, получавших прицельное наружное облучение рецидивных опухолевых инфильтратов или только симптоматическое лечение.

В последние годы интенсивно разрабатываются вопросы полихимиотерапии редицивов рака шейки матки путем сочетания двух или более препаратов. Теоретические предпосылки этого метода заключаются в стремлении добиться максимального противоопухолевого эффекта без увеличения токсичности. Для достижения синергизма целесообразно применение препаратов, обладающих различным механизмом действия.

Сведения о полихимиотерапии рецидивов и метастазов рака шейки матки немногочисленны — применялись главным образом комбинации циклофосфамида с антиметаболитами или средствами растительного происхождения. Как показали исследования, результаты сочетанной химиотерапии оказались не лучше, чем применение только алкилирующих препаратов — циклофосфамида или тренимона.

Одно из развивающихся направлений — усовершенствование методов регионарной химиотерапии. Теоретическая предпосылка бесспорно справедлива: создание максимальной концентрации препарата в опухоли или регионарных лимфатических узлах при одновременном снижении побочного токсического действия. В настоящее время разработаны инфузионные и перфузионные методы регионарной химиотерапии. Основной недостаток перфузии и в еще большей мере интраартериальной инфузии органов малого таза — значительная утечка химиотерапевтических препаратов в общую систему кровообращения. По сводным данным Treford (1968), при артериальной инфузии алкилирующих препаратов объективная ремиссия отмечена в 25,7%; антиметаболитов (главным образом метотрексата)—в 46,8%; противоопухолевых антибиотиков— всего в 10,0%.

Более перспективным представляется усовершенствование метода лимфоинфузии. Для успешной эндолимфатической химиотерапии необходимо создание новых препаратов в виде масел или коллоидных растворов.

Требования к препаратам для эндолимфатической химиотерапии: они должны вводиться в виде раствора в гидрофобной жидкости, т. е. быть жирорастворимыми и мало диффундировать за пределы лимфатических коллекторов. В то же время сами препараты должны обладать оптимальной гидрофильностью для создания в опухолевых клетках достаточного противоопухолевого потенциала; целесообразно применение препаратов, высокоактивных не только в результате резорбтивного действия, но и прямого контакта с опухолевыми клетками в лимфатических узлах.

В целом анализ данных литературы и собственные наблюдения свидетельствуют о неудовлетворительном состоянии проблемы химиотерапии рецидивов и метастазов рака шейки матки. Дальнейшее клиническое изучение новых противоопухолевых препаратов, их комбинаций для системной и регионарной химиотерапии будет иметь важное значение в прогрессе лечения этих тяжелых больных.

Таким образом, при рецидивах и метастазах рака шейки матки применяется хирургическое, лучевое и лекарственное лечение, предприняты первые попытки иммунотерапии. Своевременная диагностика рецидива заболевания, уточнение степени распространения процесса позволяют индивидуализировать лечебные воздействия, добиться стойкого излечения у некоторых больных и обеспечить объективную ремиссию у других. Все же результаты лечения рецидивов остаются неудовлетворительными. Показания к хирургическому лечению ограничены нечастыми случаями центральных рецидивов, повторное облучение приводит к стойкому излечению лишь в 10—23%, а химиотерапия пока или неэффективна, или вызывает короткую ремиссию. Особенно тяжелая ситуация складывается при регионарных рецидивах. Все изложенное свидетельствует об актуальности дальнейших исследований, направленных на усовершенствование методов лечения рецидивов рака шейки матки. Работы в этом направлении позволят добиться излечения большего числа больных с рецидивами, считавшихся ранее инкурабельными, но не приведут к принципиальному решению проблемы. Можно прямо сказать, что основные усилия должны быть сосредоточены на активном предупреждении рецидивов при планировании и проведении лечения первичных больных раком шейки матки.

Прогноз

Научно обоснованное индивидуальное прогнозирование имеет важное значение для выбора оптимальных сроков диспансерного наблюдения, экспертизы трудоспособности, ретроспективной оценки адекватности проведенного лечения местно-регионарному распространению опухоли.

Вопросы прогноза больных раком шейки матки были изучены нами совместно с Е. Ш. Рабиновичем. Уточнение возможного прогностического значения отдельных факторов и их сочетаний было проведено на основании 5- и 10-летних результатов лечения.

Полученные данные с полной достоверностью указывают на важную роль стадии заболевания в исходах лечения.

Ориентировочно прогноз при I стадии следует рассматривать как благоприятный, при II — как сомнительный, а при III — как неблагоприятный. В пределах каждой стадии, однако, прогноз значительно варьирует. Это объясняется различными особенностями первичной опухоли, наличием или отсутствием метастазов в регионарных лимфатических узлах, состоянием противоопухолевого иммунитета, адекватностью проведенного лечения. Поэтому стадия — один из важных, но не определяющих прогностических признаков.

Комбинированное и сочетанное лучевое лечение больных раком шейки матки I стадии обеспечивает одновременно и высокие, и стабильные 5- и 10-летние результаты. Сравнительно большая частота поздних рецидивов, наблюдаемая у больных II стадии, обусловливает существенное различие между 5- и 10-летними результатами. При III стадии прогрессирование заболевания чаще всего отмечается в первые годы после проведения лучевого лечения, что приводит к отсутствию существенных различий между 5- и 10-летними результатами.

У больных, подвергавшихся хирургическому или комбинированному лечению, представилась возможность оценить значение большого количества факторов, характеризующих особенности опухоли и ее местно-регионарного распространения. Прогноз больных всех стадий при локализации опухоли в шеечном канале существенно ухудшается. При эндофитной анатомической форме роста опухоли отмечаются менее благоприятные результаты комбинированного и сочетанного лучевого лечения.

Гистологическое строение опухоли существенно не влияет на результаты комбинированного лечения. При сочетанном лучевом лечении больных низкодифференцированным раком шейки матки II и III стадий прогноз значительно хуже, чем у больных плоскоклеточным и железистым раком. Величина опухоли не оказывает решающего влияния на прогноз при раке шейки матки; значительно более важный критерий— глубина прорастания опухоли в строму. При глубокой инвазии отдаленные результаты лечения значительно снижаются.

Основные особенности первичной опухоли имеют двоякое значение для прогноза: прямое (в связи с различной степенью их выраженности) и косвенное (в результате влияния на частоту лимфогенного метастазирования).

Один из наиболее неблагоприятных прогностических признаков— метастазы в регионарных лимфатических узлах. Существенное значение имеет степень выраженности этого признака: при одиночных метастазах прогноз сравнительно благоприятный (при непременном условии их удаления), тогда как множественные регионарные метастазы свидетельствуют о плохом прогнозе.

Вариант местного распространения опухоли существенно влияет на прогноз лучевого лечения больных II и III стадий. Значительное ухудшение прогноза отмечается у больных с двусторонней инфильтрацией околоматочной клетчатки и связочного аппарата, а также при поражении нижней трети влагалища.

Трудности научного прогнозирования при раке шейки матки в значительной мере обусловлены недостатком надежных объективных критериев, характеризующих состояние регионарных лимфатических узлов. В связи с этим представляет интерес уточнение роли лимфографии как одного из прогностических признаков. При позитивных данных лимфографии, указывающих на поражение тазовых лимфатических узлов, прогноз лучевого лечения ухудшается более чем в 1,5 раза.

В тех наблюдениях, когда при лимфографии отмечались метастазы в паховых, поясничных и надключичных лимфатических узлах, исходы лечения были неизменно неблагоприятными.

Не меньшее прогностическое значение имеет экскреторная урография.

Сопоставление отдаленных результатов лечения с возрастом позволило установить, что прогноз больных старше 50 лет хуже, чем в возрастной группе до 40 лет. У больных старших возрастных групп нарастает частота более распространенных форм опухоли и, что не менее важно, железистого и низкодифференцированного рака. Кроме того, неблагоприятную роль могут играть тяжелые сопутствующие заболевания, которые не позволяют во многих случаях проводить лучевое лечение в оптимальных условиях. Явная тенденция к ухудшению результатов лечения у больных старших возрастных групп всех стадий позволяет поставить под сомнение традиционное представление о плохом прогнозе рака шейки матки у женщин молодого возраста.

Состояние менструальной и детородной функций, а также длительность симптомов заболевания не оказывали заметного влияния на исходы лечения, что дает основание не принимать во внимание эти факторы при постановке индивидуального прогноза.

При хирургическом лечении прогноз зависит от радикальности операции, а при лучевом — от проведения его в оптимальных условиях (распределение лучистой энергии в пространстве и времени, в границах оптимальных доз, соблюдение ритма).

При анализе результатов сочетанной лучевой терапии необходимо учитывать некоторые показатели состава периферической крови до начала лечения. В результате проведенных исследований установлено, что лейкоцитоз и лейкопения оказывают неблагоприятное влияние на прогноз у больных II и III стадий главным образом из-за нарушения ритма лечения.

Стойкое повышение количества лейкоцитов и длительная температурная реакция могут быть симптомами развития отдаленных лимфогенных или гематогенных метастазов.

При исходной лейкопении лучевое лечение нередко приводит к дальнейшему снижению гемопоэза, что также вынуждает прерывать терапию. Особенно неблагоприятна прогностическая роль лимфопении, которая нередко свидетельствует о подавлении противоопухолевого иммунитета.

Не меньший интерес, с точки зрения прогноза, представляет изучение роли анемии, частота которой нарастает по мере увеличения степени распространения опухоли (при I стадии — 17,4%, при II — 29,9%, при III — 40,7%). В генезе анемии у больных раком шейки матки конкурируют две основные причины: кровотечение из опухоли и иммунодепрессия кроветворения. Анемия оказывает явно неблагоприятное влияние на прогноз лучевого лечения больных раком шейки матки всех стадий. Одна из возможных причин — снижение чувствительности опухоли к облучению из-за гипоксии опухолевой ткани.

Все же проблема анемии у больных раком шейки матки не может быть сведена только к преодолению резистентности к облучению. Подобно лимфопении, анемия может указывать на снижение иммунитета, а в этих условиях нарастают потенции опухоли к метастазированию. С этой точки зрения исходные анемия и лимфопения могут косвенно указывать на значительно большее распространение опухоли, чем это установлено к началу лечения.

В результате проведенных исследований установлено значение отдельных клинических признаков и их сочетаний в индивидуальном прогнозе больных раком шейки матки. Эти критерии доступны практическому врачу, проводящему обследование и лечение больных. Тем не менее далеко не все особенности клинического течения и исходов лечения могут быть предусмотрены. Одно из наиболее вероятных объяснений заключается в том, что клиницисты не располагают достаточно объективными признаками, которые могли бы уточнить сложные взаимоотношения между организмом, опухолью и метастазами. Развитие клинической иммунологии и накопление опыта по сопоставлению иммунологических тестов с особенностями метастазирования и рецидивирования позволят внести принципиально новое содержание в прогностические заключения.

 Сущность этого метода заключается в оценке определенным количеством баллов выраженности каждого фактора в соответствии со степенью его влияния на прогноз. Наибольшее количество баллов начисляется неблагоприятным прогностическим признаком. На основании тщательных расчетов прогностической роли основных факторов у больных раком тела матки А. Т. Волкова (1975) разработала критерии их балльной оценки. В таблицу не введена рубрика «отдаленные метастазы», так как при этой ситуации прогноз заведомо неблагоприятный. Итоговый прогностический индекс представляет собой алгебраическую сумму баллов, причем признаки, характеризующие особенности опухоли и организма, имеют знак « + », а степень адекватности проведенного лечения — знак «—». Прогноз прогрессивно ухудшается по мере увеличения количества баллов. В результате сопоставления вычислительных для каждой больной итоговых прогностических индексов с 5-летними результатами лечения были выделены 4 прогностические группы:

1)    благоприятный прогноз (сумма баллов 0—8; 5-летние результаты — 92,1 % ± 2,1);

2)    относительно благоприятный (9—11; 69,3% ±5,3);

3)    сомнительный (12—14; 45,7% ±7,2);

4)    плохой (15 и более; жива только 1 из 10 больных).

Представленная методика применима в любых онкологических стационарах. Составление индивидуального прогностического заключения позволяет более точно решать вопросы, связанные с проведением диспансеризации и трудовой экспертизы.

Обращает на себя внимание, что благодаря уточнению особенностей патогенеза прогностические заключения у больных раком тела матки значительно более разносторонни и полны, чем у больных раком шейки матки. При обеих указанных локализациях важную роль в прогнозе имеют регионарные метастазы. При всем том они еще не предопределяют неблагоприятный исход заболевания. При условии применения адекватного метода лечения у многих больных представляется возможность предотвратить возникновение рецидивов.

В настоящее время, когда в ведущих онкологических центрах излечивается 60—70% больных раком тела матки, повышение 5-летних излечений на 10—15% приводит к снижению частоты рецидивирования более чем в два раза. Это простое рассуждение показывает, что профилактика возникновения рецидивов и метастазов путем усовершенствования методов лечения первичных больных неизмеримо перспективнее, чем лечение вторичных поражений.

Профилактика

•  Женщины, которые начали половую жизнь в возрасте 18 лет или матери которых принимали DES во время беременности, должны сдавать мазок по крайней мере раз в год.