Методы диагностики моногенных наследственных заболеваний
До недавнего времени диагностика моногенных наследственных болезней основывалась исключительно на особенностях фенотипического проявления заболевания. Только при некоторых наследственных болезнях обмена веществ диагностику проводили, определяя уровень измененных метаболитов или даже измененного фермента. Фенотипический уровень диагностики иногда был достаточным для решения некоторых проблем клинической генетики, например для выбора тактики лечения клинически сходных, но генетически весьма гетерогенных заболеваний, таких как нервно-мышечные заболевания или пигментная дистрофия сетчатки.
Также следует выделить, что и лечение в этих случаях было чисто симптоматическим. Достижения в области молекулярной генетики позволяют для многих моногенных заболеваний перевести диагностику на уровень определения изменений в генотипе. Из предшествующего текста главы ясно следует, что такая ДНК-диагностика в некоторых случаях принципиально меняет представления о классификации наследственных болезней и открывает новые возможности для патогенетического лечения наследственных болезней. Кроме того, ДНК-диагностика является мощным инструментом для пренатальной диагностики наследственных болезней.
Все методы ДНК-диагностики наследственных болезней можно разделить на прямые и непрямые. Как прямые, так и непрямые методы ДНК-диагностики весьма разнообразны. Прямые методы анализа имеют ряд преимуществ. Для них нет необходимости изучать других членов семьи или учитывать возможные рекомбинации в гене. Нет также проблемы недостаточной информативности генетических маркеров.
Основным непрямым методом ДНК-диагностики наследственных болезней является анализ сцепления с использованием в качестве генетических маркеров для поиска сцепления с геном заболевания разнообразных ДНК-полиморфизмов. Анализ сцепления можно применить для любого картированного гена наследственного заболевания. Он не требует изучения тонкой структуры мутантного гена. ДНК-маркеры позволяют установить, унаследовал ли индивид хромосому, несущую мутантный ген, или нет. Метод сцепления имеет ряд недостатков, среди которых — необходимость исследования большого числа родственников больного для того, чтобы установить, с какими аллелями и каким маркером сцеплен ген заболевания; необходимость учитывать возможность кроссинговера (перекреста) между ДНК-маркерами и геном заболевания, что не позволяет быть уверенным на 100% в диагностике заболевания. Последнее достигается при использовании прямых методов.
Фенотипические признаки, с которыми имеет дело медицинская генетика, это наследственные болезни и их симптомы. Между симптомами наследственного заболевания и изменением одного белка в результате мутации в каком-то конкретном гене дистанция огромного размера. Мутантный белок, продукт мутантного гена, должен каким-то образом взаимодействовать с сотнями, если не с тысячами других белков, кодируемых другими генами, чтобы изменился какой-то нормальный признак или появился патологический признак. Кроме того, продукты генов, участвующие в становлении любого фенотипического признака, могут взаимодействовать с факторами окружающей среды и модифицироваться ими.
Моногенные наследственные болезни наследуются согласно правилам, установленным Г. Менделем. Различают аутосомно-доминантные и аутосомно-рецессивные наследственные болезни. Родословные семей, в которых наследуются таким образом заболевания, имеют ряд отличительных характеристик. Существуют также строгие методы доказательства доминантного или рецессивного наследования заболеваний.