Аномалии дифференцировки гонад

Категория: Генетические заболевания

В основе развития аномалий дифференцировки гонад (половых желез) лежат количественные или качественные аномалии половых хромосом, приводящие к нарушению формирования первичной закладки половых желез, из которых в дальнейшем формируются яичники у женщин и семенники у мужчин. Этот процесс осуществляется на 6—10-й неделе внутриутробного развития и требует полноценного набора половых хромосом (XX у девочек и XY у мальчиков).

«Чистая» агенезия гонад (набор половых хромосом XX). Данное заболевание характеризуется женским строением наружных и внутренних половых органов. Половые железы представлены в виде соединительнотканных тяжей (стреков). Предполагаемой причиной заболевания является мутация гена, необходимого для нормального развития и функционирования яичника. В периоде полового созревания не развиваются молочные железы, имеется первичная аменорея (отсутствие менструаций). При исследовании гормонального фона выявляются характерные отклонения в виде низких уровней женских половых гормонов. Заболевание часто сочетается с неврологическими нарушениями: глухонемотой, нарушением координации движений. Выбор женского пола не вызывает сомнений. В периоде полового созревания таким женщинам проводится терапия гормональными препаратами. В литературе имеются описания семейных случаев заболевания.

«Чистая» агенезия гонад (набор половых хромосом XY). Характеризуется женским строением наружных и внутренних гениталий, наличием половых желез в виде стреков (фиброзных тяжей), половым недоразвитием в периоде полового созревания. Иногда отмечается слабое преобразование наружных гениталий в виде гипертрофированного клитора. Заболевание часто сочетается с неврологическими и почечными врожденными аномалиями. Имеется высокий риск развития опухоли половых желез в периоде полового созревания. Хирургическое удаление стрековых гонад (половых желез) является обязательным при этом заболевании. В пубертатном периоде (период полового созревания) проводится терапия женскими половыми гормонами.

Синдром Шерешевского— Тернера (дисгенезия гонад). В большинстве случаев характеризуется моносомией по Х-хромосоме (45,Х0), реже — утратой участка Х-хромосомы или его структурной аномалией. При синдроме Шерешевского—Тернера встречаются и другие варианты набора половых хромосом: 45,Х0,45,ХО/46,ХХ, 46,ХХ/утрата участка Х-хромосомы, 46,ХХ/изохромосома, кольцевая Х-хромосома, 45,XO/46,XY. Аномалии Х-хромосомы приводят к нарушению проявляемости генов, контролирующих развитие и функцию яичников, в результате чего на месте расположения яичников формируются фиброзные тяжи (стрековые гонады). Кроме того, страдают гены, контролирующие процессы роста и дифференцировки обычных клеток тела, что приводит к снижению конечного роста и развитию множества врожденных аномалий развития.

Заболевание является одной из самых частых причин гипогонадизма (недоразвития половых желез) у девочек. В период новорожденности характерными проявлениями являются снижение роста и массы тела при рождении, отек голеней и стоп. Заболевание, обусловленное моносомией по Х-хромосоме и кольцевой Х-хромосомой, характеризуется выраженными внешними чертами: укороченной шеей, крыловидными складками шеи, полулунной складкой кожи у внутреннего угла глаза, «готическим небом», укорочением пястных костей и многими др. Возможны пороки сердечно-сосудистой системы, почечные аномалии (опущение почки, ее поворот). Отчетливая задержка роста у детей с синдромом Шерешевского—Тернера отмечается к 6—7 годам, прогрессируя в дальнейшем из-за отсутствия ростового скачка в период полового созревания, что происходит у здоровых детей, и конечный рост таких детей обычно не превышает 140—150 см. Развитие костного скелета незначительно отстает от возраста ребенка. Выработка гормона роста не нарушена, однако в периоде полового созревания в результате отсутствия половых гормонов образование гормона роста может быть снижено. В период полового созревания у 92% детей вторичные половые признаки полностью отсутствуют, наблюдается первичная аменорея (полное отсутствие менструаций). Вторичное оволосение развивается к 12—13 годам за счет эффектов мужских половых гормонов, образующихся в надпочечниках. В редких случаях может возникать спонтанный период полового развитая и менструальная функция, которая достаточно быстро истощается.

Выявление данного заболевания основано на проведении кариотипирования (исследования набора хромосом) и выявлении моносомии по Х-хромосоме или других возможных вариантов синдрома. Учитывая высокую частоту синдрома Шерешевского—Тернера, исследование набора хромосом проводится у всех девочек, имеющих выраженную задержку роста и отсутствие вторичных половых признаков к началу периода полового созревания.

При лечении детей с синдромом Шерешевского—Тернера решают две основные задачи: коррекцию низкорослости и недоразвития половых желез. В настоящее время нет единой методики коррекции роста при данном заболевании. Возможно применение препаратов анаболических стероидов, которые стимулируют обмен веществ и тем самым способствуют росту ребенка (оксандролон 0,05—0,1 мг/кг в сутки, ретаболил 1,0 мг в месяц). Все более широкое распространение находит применение препаратов гормона роста в дозе от 0,5 до 1,8 ЕД/кг в неделю. Возможно сочетанное применение гормона роста и анаболических стероидов или эстрогенов (женских половых гормонов). Заместительная терапия половыми гормонами начинается по достижении 12—13-летнего возраста. После достижения эффекта (развитие молочных желез, развитие половых желез по женскому типу) назначается циклическая терапия теми же препаратами, которые используются для заместительной гормональной терапии.

Смешанная дисгенезия яичек (асимметричная дисгенезия гонад). Это заболевание характеризуется асимметричным формированием гонад (половых желез), при котором имеется стрек с одной стороны и семенники с противоположной стороны. У большинства таких людей выявляют хромосомные аномалии в виде 45,XO/46,XY. При наборе хромосом 46,XY возможны структурные аномалии мужской Y-хромосомы.

Наружные гениталии при рождении бисексуальны, т. е. внешне напоминают строение и женских, и мужских половых органов. Половой член сформирован достаточно хорошо. Все лица с данным заболеванием имеют женские внутренние гениталии: матку, маточные (фаллопиевы) трубы, формирующиеся в большей степени со стороны стрека (перерождения половой железы в фиброзный тяж). При внешнем осмотре можно отметить такие же черты, которые характерны для синдрома Шерешевского—Тернера. В период полового развития возможно удовлетворительное формирование вторичных мужских половых признаков вследствие сохраненной андрогенпродуцирующей (образующей мужские половые гормоны — андрогены) функции яичка. Возможна полная адаптация к мужскому полу после соответствующей хирургической коррекции наружных гениталий и обязательного удаления патологически измененной половой железы в связи с опасностью развития ее опухоли.

Билатеральная дисгенезия яичек (ложный мужской гермафродитизм, синдром рудиментарных яичек) характеризуется двусторонним недоразвитием яичек с недостаточной их функцией, слабо выраженным мужским развитием наружных гениталий и женскими половыми органами. Набор половых хромосом при этом заболевании не отличается от нормального мужского (XY), структурные аномалии мужской Y-хромосомы часто сочетаются с врожденными аномалиями почек и опухолью Вильмса. В периоде полового созревания проявляются все характерные признаки гермафродитизма. Существует высокий риск развития опухоли половых желез. Отсутствие функциональной способности яичек вырабатывать тестостерон (мужской половой гормон) диктует выбор женского пола, что достигается проведением коррекции наружных гениталий с формированием женских наружных половых органов и обязательным удалением недоразвитых мужских половых желез. В периоде полового созревания проводят заместительную терапию женскими половыми гормонами.

Истинный гермафродитизм (синдром двуполых гонад) — крайне редкое заболевание, при котором у индивидуума имеются элементы и яичниковой, и яичковой ткани. Выявить эту форму гермафродитизма возможно лишь на основании морфологического исследования половых желез. При истинном гермафродитизме элементы женской и мужской ткани могут находиться в одной половой железе смешанно или раздельно, а могут располагаться и в двух обособленных половых железах (т. е. одна железа в таком случае представлена яичком, а другая — яичником).

Причины данного состояния в настоящее время не совсем ясны. Чаще всего набор половых хромосом соответствует нормальному женскому (46,XX), реже — мужскому полу (46,XY). В настоящее время больше склонны думать о возможности переноса участка мужской Y-хромосомы на женскую Х-хромосому. Предполагаемой причиной мозаицизма 46,XX/46,XY считают также двойное оплодотворение одной и той же яйцеклетки с последующим образованием двуполых гонад (половых желез).

Наружные гениталии при этом заболевании имеют бисексуальное строение, однако крайне редко могут встречаться лица, имеющие нормальное женское или мужское строение наружных половых органов. Практически во всех случаях истинного гермафродитизма внутренние гениталии сохраняют женский тип (наличие матки, маточных труб, влагалища). В периоде полового созревания возможны признаки омужествления (увеличение клитора, мужской тип оволосения, грубый голос) или развитие женских вторичных половых признаков (увеличение молочных желез, начало менструаций), в зависимости от степени функциональной активности половых желез.

Выбор пола ребенка зависит от степени омужествления наружных гениталий и функциональной активности яичка и яичника. Патологически измененная ткань половых желез подлежит обязательному удалению вследствие опасности озлокачествления. В случае выбора женского пола удаляют ткань яичка и производят пластику наружных гениталий по женскому типу. Выбор мужского пола рекомендуется лишь при полной уверенности в наличии полноценной яичковой ткани. Гормональная терапия проводится в периоде полового созревания в соответствии с выбранным полом в тех случаях, когда гонады удалены полностью. Оставшаяся ткань яичника или яичка обычно полностью обеспечивает организм половыми гормонами.